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编者按

有研究指出，我国70.1%的肝癌由HBV导致，且肝癌患者在初次诊断时的中位肿瘤大小普遍较大，尤其是HBV感染者。近期，首都医科大学附属北京佑安医院、贵州医科大学附属医院、中国人民解放军总医院第五医学中心团队联合发表的研究发现，近50%中晚期HBV相关肝癌患者接受系统治疗时伴有低病毒血症（LLV），这部分患者的生存期显著低于持续病毒学应答（MVR）者。治疗中的病毒抑制状态，比基线时的病毒载量更能预测患者的预后，提示临床上应重视动态病毒监测。

研究方法

一项多中心回顾性研究，纳入2020年1月至2024年1月期间在三个研究中心就诊的HBsAg阳性、HBV DNA可检测/不可检测的中晚期（BCLC C期或BCLC B期）HBV相关肝癌患者，所有患者均在随访期间规律使用抗病毒药物并接受一线系统治疗，并根据随访4个月后的HBV DNA水平分为LLV组（HBV DNA为20 - 2000 IU/mL）和MVR组（HBV DNA < 20 IU/mL）。主要研究终点是总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）。

基线特征

共纳入1814例患者，其中LLV组占47.4%（860例），中位随访28个月（95% CI 26 - 30个月），患者中位年龄为57岁（IQR，50 - 64岁）；多数为男性（86.5%）。所有患者随访期间均接受核苷（酸）类似物（NAs）治疗；系统治疗方案主要包括TKI单药（43.9%）或TKI联合程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂（56.1%）。

研究结果

01 导致LLV的独立危险因素包括HBeAg阳性、AST > 40 U/L、肝外转移和基线HBV DNA可检测到

治疗期间的LLV与AFP > 400 ng/mL、HBeAg阳性、ALT > 40 U/L、AST > 40 U/L、肿瘤大小 > 5 cm、肝外转移、基线HBV DNA可检测到和BCLC C期呈正相关。多因素分析指出，下述指标均是LLV的独立危险因素：

• HBeAg阳性（OR 1.971, 95% CI 1.53 - 2.541, p < 0.001）；

• AST > 40 U/L（OR 1.437, 95% CI 1.126 - 1.832, p = 0.004）；

• 肝外转移（OR 1.640, 95% CI 1.187 - 2.266, p = 0.003）；

• 基线HBV DNA可检测到（OR 2.482, 95% CI 2.002 - 3.077, p < 0.001）。

治疗期间导致LLV的多因素分析

02 中晚期HBV相关肝癌患者系统治疗期间若伴有LLV，其中位OS和PFS均显著低于MVR患者

使用Cox回归分析对患者的PFS和OS进行单因素和多因素分析，多因素分析结果显示，LLV是降低中晚期HBV相关肝癌患者PFS（HR 1.656, 95% CI 1.468 - 1.868, p < 0.001）和OS（HR 1.506, 95% CI 1.299 - 1.746, p < 0.001）的独立预测因素。Kaplan-Meier生存曲线分析表明，在中晚期HBV相关肝癌患者中，LLV组的中位OS（25.5 vs. 37.8个月, p < 0.001）和PFS（8.3 vs. 14.3个月, p < 0.001）均显著低于MVR组。根据系统治疗方案和BCLC分期进行亚组分析，均表明LLV组的OS和PFS显著更低。

采用K-M生存曲线分析LLV组和MVR组患者的OS和PFS

03 无论基线HBV DNA水平如何，系统治疗过程中伴有LLV显著降低HBV相关肝癌患者的远期生存

根据患者基线是否可检测到HBV DNA进行亚组分析：

• 在基线HBV DNA检测不到的患者（965例）中，随访期间伴有LLV患者的OS显著低于MVR患者（26.3 vs 43.3个月, p < 0.001）；

• 在基线HBV DNA可检测的患者（849例）中，随访期间伴有LLV患者的OS显著低于MVR组（20.1 vs 28.7个月, p < 0.001）。

将基线HBV DNA可检测的患者进一步分为四个亚组（20 -500、> 500、20 - 2000和≥ 2000 IU/mL）。在四个亚组中，随访期间伴有LLV患者的OS均显著低于MVR组患者。此外，各亚组中，随访期间伴有LLV患者的PFS均显著低于MVR组。

K-M生存曲线分析不同亚组患者中LLV和MVR对OS的影响

基线时(A) HBV DNA不可检测；(B) HBV DNA可检测到；(C) HBV DNA 20 - 500 IU/mL；(D) HBV DNA 20 - 2000 IU/mL；(E) HBV DNA > 500 IU/mL；(F) HBV DNA > 2000 IU/mL。

K-M生存曲线分析不同亚组患者中LLV和MVR对PFS的影响

基线时(A) HBV DNA不可检测；(B) HBV DNA可检测到；(C) HBV DNA 20 - 500 IU/mL；(D) HBV DNA 20 - 2000 IU/mL；(E) HBV DNA > 500 IU/mL；(F) HBV DNA > 2000 IU/mL。

肝霖君有话说

长期以来，我国HBV相关肝癌的发生率仍居高不下，对于HBV感染者，亟需采取有效措施避免进一步进展为肝癌。“绿洲”项目作为以慢乙肝患者远期肝癌发生为研究终点的大型真实世界研究，其阶段性成果证实在NAs经治慢乙肝患者中，与NAs组相比，基于PEG IFNα-2b治疗可显著降低85%的肝癌风险，证实基于PEG IFNα-2b治疗在降低慢乙肝患者的肝癌发生风险方面具有显著优势。

对于已经发生肝癌的患者，本研究发现，中晚期HBV相关肝癌患者系统治疗期间LLV的发生率很高，近50%；与MVR患者相比，LLV患者的PFS和OS显著更低，提示获得HBV DNA转阴的重要性。近年来也有研究指出，HBV相关肝癌患者在根治性肝切除术前或术后获得HBsAg清除均可明显降低术后复发风险，大大提高HBV相关肝癌患者的远期获益，提示追求HBsAg清除且HBV DNA转阴将有助于进一步改善预后。

参考文献：

Lei J, Ma H, Chen X, et al. Low-level HBV viremia independently predicts poor outcomes in patients with intermediate-to-advanced HBV-related hepatocellular carcinoma receiving systemic therapy: a multicenter retrospective study[J]. Ther Adv Med Oncol. 2026, 18: 17588359261435330.

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