深度解析医学证据，lxfs.net为你支撑决策

导读

过去，肝纤维化常被视为一条通向肝硬化的“单行道”。然而，随着抗病毒治疗、免疫抑制策略、代谢治疗及抗纤维化药物研发的不断推进，越来越多的证据表明：在病因得到有效控制后，肝纤维化可以显著减轻，部分患者甚至可观察到肝硬化结构的重塑。然而，随之而来的问题是——病理切片上“纤维化分期的下降”，是否代表肝脏真正恢复正常？

近日，多位国际肝脏病理学专家在Journal of Hepatology 发表题为“Fibrosis regression in chronic liver disease: the pathologist’s view”的专家观点文章，明确指出：当前对肝纤维化发生机制的深入理解和病因治疗的突破性进展，已经走在了组织学评价体系前面。传统的病理分期系统主要用于描述疾病进展过程，难以精准反映治疗后的纤维降解、瘢痕重塑、血管重建及肝小叶结构重建等修复性改变。

本文提出了一个具有临床转化价值的新框架，核心内容包括：严格区分并规范使用“缓解（remission）、消退（regression）与复原（restitution）”的术语，将评估重心从纤维分期转向纤维间隔的“质量”特征，识别具有逆转意义的“肝脏修复复合体”，并探讨晚期肝硬化阶段可能存在的形态学“不可逆拐点”，以期推动病理评价体系与临床治疗现实的有效对接。

一、从单向累积到动态平衡：重新认识肝纤维化

肝纤维化本质上是持续损伤背景下被过度放大的修复反应，其最终走向取决于细胞外基质合成与降解之间的动态平衡。在这一过程中，肝星状细胞、门管区成纤维细胞、肝窦内皮细胞、巨噬细胞及适应性免疫细胞等共同参与调控。当致病因素持续存在时，纤维生成占据主导地位；而当病因被有效去除或经治疗干预后，基质降解、纤维间隔重塑以及实质细胞再生等修复性进程则可能占据上风，推动纤维化向消退方向转化。

在此基础上，文章进一步引入“热纤维化”和“冷纤维化”的概念，为纤维化的异质性提供了更具生物学内涵的描述框架。“热纤维化”表现为免疫细胞浸润丰富、炎症活跃且基质重塑相对旺盛的微环境，提示其仍处于可被干预的动态状态；“冷纤维化”则呈现炎症细胞稀少、胶原成熟并高度交联的特征，更接近于生物学上较为静止的稳定瘢痕^[1]。这一观点提示，即便纤维组织在面积或分期上相近，其生物学活性及对治疗的响应能力可能存在本质差异。

因此，未来的组织病理学评价若仅停留在F2、F3或F4等分期数字上，而忽视对纤维组织活跃程度、炎症细胞构成及结构特征的系统描述，则可能遗漏与治疗反应和纤维化可逆性密切相关的重要信息。

二、厘清三个层次：缓解、纤维化消退与肝脏复原并非一回事

文章提出了一套具有临床实用性的术语框架，明确区分了三个层次的概念：

• 缓解：指脂肪变性或坏死性炎症的减轻，反映疾病活动度的下降；

• 消退：指纤维组织减少或发生有利的重塑，反映纤维化程度的改善；

• 复原：指肝脏结构与功能的重新建立，是更为全面、也更难达成的治疗终点。

这一划分具有明确的临床意义。生化指标的改善、脂肪变性的减少或炎症评分的降低，可以提示疾病活动获得缓解，但并不能自动等同于纤维瘢痕已经消退；同样，纤维化分期的下降，也不足以证明异常的血管分流、肝窦毛细血管化以及肝小叶微结构与功能分区的正常化已经恢复。即使是失代偿期肝硬化患者在病因治疗后实现了临床上的“再代偿”，其组织结构也未必达到真正的复原。

因此，面对“肝硬化逆转”这一表述，临床医师应清醒区分生化缓解、临床再代偿、纤维化消退与组织结构复原这四个不同维度的终点，避免将症状改善或分期下降直接解读为肝硬化的完全逆转，更不应据此放松对患者长期并发症监测与随访管理的必要警惕。

三、从“分期降了几级”转向“瘢痕正在如何改变”

目前，不少研究采用配对肝活检，以Ishak、METAVIR或其他半定量分期系统的下降作为纤维化消退的证据。这种方法直观易行，但存在三方面显著局限。

其一，分期属于类别变量，难以反映同一分期内纤维面积、胶原成熟度及空间结构上的细微变化。

其二，各类慢性肝病的纤维化起始部位和分布模式存在本质差异：病毒性或自身免疫性肝炎通常以门管区为中心，而代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction-associated steatohepatitis, MASH）则以肝细胞周围和窦周纤维化为突出特征，后者不宜简单套用为病毒性肝炎开发的评分体系。

其三，肝活检质量受取材长度、门管区数量及病变空间异质性的显著影响，前后两次分期变化可能部分源于取样误差，而非真正的纤维化改变。

在此背景下，北京P-I-R分类，即进展型（predominantly progressive，P）、消退型（predominantly regressive，R）和不确定型（indeterminate，I）分类，提供了一种更为精细的病理评价思路。这一体系不再单纯关注“患者处于哪个纤维化阶段”，而是根据纤维间隔的形态学特征，将其动态划分为三种类型：

• 进展型：纤维间隔较厚、宽大、疏松、染色较淡，伴明显炎症；

• 消退型：纤维间隔细薄、致密，可见分裂现象或被肝细胞穿入分割；

• 不确定型：同时兼具进展与消退的形态学特征。

这一分类使病理评估从静态“分级”迈向动态的“定向”，更贴近纤维化演变的生物学本质。

需要指出的是，P-I-R分类最初主要基于接受恩替卡韦治疗的慢性乙型肝炎患者队列建立，其在不同病因肝病中的适应性尚待验证，尤其是MASH和酒精相关性肝病。文章因此呼吁，应在多病因、大样本及长期随访队列中系统开展验证研究，并进一步明确哪些纤维消退的形态学特征具有更强的临床相关性及预后价值。

四、“肝脏修复复合体”：识别肝硬化重塑留下的组织学痕迹

文章重点阐述了“肝脏修复复合体”这一概念，其典型形态学表现包括：细薄且伴有穿孔的纤维间隔、孤立的粗大胶原纤维束、细小门周纤维棘、残余门管区结构、肝细胞侵入或分割纤维间隔、微小再生结节，以及异常静脉与门管区异常邻近等。这些结构共同构成了一幅“瘢痕正在被拆解、肝实质尝试重新填充“的“动态修复现场痕迹”。

在MASH相关纤维化消退的病例中，可观察到原有桥接纤维间隔变得细薄、出现穿孔，肝细胞向纤维间隔内生长延伸，甚至在脂肪变性已完全消退之后，仍可留存结构重塑的组织学证据。相较于单纯比较纤维化分期或估算纤维面积，肝脏修复复合体的识别有望回答更具临床价值的问题：患者的瘢痕是仍在持续扩展，还是已经转入拆解和重建阶段？

然而，作者同样强调，目前尚缺乏充分证据证明上述特征能够在常规穿刺活检中被稳定且可重复的识别，也尚未明确不同形态特征在反映修复进程中的权重是否一致。因此，这一概念的近期价值更适合定位为临床试验和转化研究中亟需进一步验证与量化的候选组织学标志物，尚不足以立即替代现有病理分期系统作为临床常规评价工具。

五、肝硬化为何可能存在“不可逆拐点”？

“纤维减少”并不等同于晚期肝硬化的完全逆转。肝硬化不仅是胶原的增加，更涉及再生结节形成、血管闭塞与异常分流、肝窦毛细血管化以及肝实质的不可逆丧失。所谓肝实质消失，是指局部微血管损伤与缺血性损伤的共同作用下，相邻区域肝细胞发生持续丢失，最终演变为宽大、低细胞密度的致密瘢痕组织。

文章提出，以下因素可能共同构成肝硬化逆转的”不可逆性基础“：成熟胶原的高度交联、弹力纤维的沉积、缺乏炎症浸润的“冷”纤维化状态、较大静脉的闭塞及病理性血管分流、广泛的肝实质丧失，以及基质降解相关细胞的生物学功能受损。尤其值得注意的是，在Laennec 4C期肝硬化中，显著的纤维化消退可能已难以实现；即便纤维总量有所下降，完整的肝小叶结构、微循环网络及肝星状细胞的空间分布格局也可能无法得到有效重建（见图1）。

图1：导致肝硬化难以逆转的潜在因素。 胶原交联、弹性纤维沉积、“冷性”非活动性纤维化、血管闭塞以及肝实质消失等组织学改变，可共同促进纤维化瘢痕的稳定与肝脏结构重塑，推动疾病进展至晚期肝硬化（Laennec 4C期），最终增加肝功能失代偿的风险。

来源：原文图 3

这一认识提示，临床干预策略的制定逻辑可能需要进一步调整：治疗窗口不应仅以是否达到F4期作为简单化的”一刀切“界限，而应进一步在F4期内部开展组织学状态的精细分层，识别潜在的可逆性差异。对于仍存在活跃炎症、纤维间隔相对较薄、血管结构保存较好的患者，积极去除病因并联合抗纤维化治疗，可能更有利于促进纤维消退与组织结构重塑；而对于已存在广泛血管闭塞、肝实质大量消失及成熟交联瘢痕的患者，治疗目标则应更为现实地转向延缓疾病进展、促进临床再代偿及减少失代偿事件的发生，而非期待肝脏结构与功能的完全复原。

六、如何落地临床：建立“病因—活动—结构—功能”四维评价

基于本文观点，纤维化消退的临床评估可整合为以下四条综合评价思路：

第一，病因是否得到持续控制。具体包括：病毒抑制或清除、严格戒酒、自身免疫性炎症的免疫控制，以及MASH患者的体重、血糖及相关代谢危险因素的持续改善。需强调的是，缺乏持续稳定的病因控制，单次指标的短期改善可能仅反映疾病的自然波动，而非真正的逆转。

第二，疾病活动是否获得缓解。应综合转氨酶水平、脂肪变性程度、肝细胞气球样变性、坏死性炎症活动度，以及必要的影像学或血清学指标进行判断，明确界定为“疾病活动缓解”，而非笼统称为“逆转”之表述。

第三，结构是否实现真正重塑。若临床试验或关键临床决策有赖于肝活检结果，则应在保证标本质量合格的前提下，尽可能同步报告以下多维信息：病因特异性纤维化分期、纤维面积定量或半定量评估、纤维间隔形态特征、进展或消退的倾向性判断、导管反应、肝实质丧失程度及血管结构异常。配对活检应最大程度实现取材部位的标准化，并充分警惕病变空间异质性对结果判读的干扰。

第四，功能与预后是否获得改善。应将病理学发现与肝硬度值、血小板计数、门静脉高压相关指标、肝功能储备、失代偿事件发生情况及长期临床结局进行联合解读。病理学上所观察到的纤维化消退，不应单独作为终止肝细胞癌监测或放松门静脉高压管理措施的充分依据。

七、结语

本文厘清了肝纤维化“逆转”概念中不同层面的临床内涵：疾病活动缓解、纤维瘢痕消退、肝硬化再代偿与肝脏结构复原，是彼此关联、却不能互相替代的独立终点。

未来的病理评价不应只关注“纤维化处于哪一级”的静态分期，而需转向对纤维组织生物学状态的综合判断——是“热”还是“冷”、处于进展还是消退、血管网络与肝实质是否仍保留重建的可能。

由此，未来研究的核心命题也将从“肝纤维化能否消退”这一宽泛问题，升华为更具临床针对性的追问：哪些患者、在什么阶段、通过怎样的治疗策略，才能真正实现具有临床意义的结构修复与功能恢复？

引证本文

Burt AD, Behling C, Gouw ASH, Hytiroglou P, Lackner C, Alves VAF, Paradis V, Park YN, Schirmacher P, Tiniakos DG. Fibrosis regression in chronic liver disease: the pathologist's view. J Hepatol. 2026 Jul 24:S0168-8278(26)02746-7. doi: 10.1016/j.jhep.2026.07.018

参考文献：

[1] de Zawadzki A, Leeming DJ, Sanyal AJ, Anstee QM, Schattenberg JM, Friedman SL, Schuppan D, Karsdal MA. Hot and cold fibrosis: The role of serum biomarkers to assess immune mechanisms and ECM-cell interactions in human fibrosis. J Hepatol. 2025 Jul;83(1):239-257. doi: 10.1016/j.jhep.2025.02.039

上一篇： 特别关注｜端粒对代谢相关脂肪性肝病的调控...

下一篇： 幽门螺杆菌虽然很坏，但这些人不要根除治疗