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门静脉高压和肝纤维化是慢性肝病进展中的关键病理过程。现有非选择性β受体阻滞剂主要通过减少心输出量和门静脉流入降低门静脉压力，但血流动力学应答不足60%，且在进展期肝病中可能进一步降低肝脏血流。与此同时，交感神经过度激活及去甲肾上腺素升高与肝内血管阻力、炎症和疾病严重程度相关。肝星状细胞（HSC）既是细胞外基质的主要来源，也是调节肝内血管阻力的重要收缩细胞。因此，α2A肾上腺素能受体（ADRA2A）是否连接交感信号、HSC活化与门静脉高压，并成为区别于传统β阻断的新靶点，值得进一步研究。

2026年6月9日，伦敦大学学院UCL Institute of Liver and Digestive Health的Rajeshwar Prosad Mookerjee团队联合丹麦和西班牙研究者在《JHEP Reports》在线发表研究。研究者在胆管结扎（BDL）肝硬化大鼠、原代人/大鼠HSC、15例MASLD患者肝活检样本以及高脂高胆固醇（HFHC）诱导的MASH大鼠中评估ADRA2A。BDL大鼠肝脏ADRA2A表达和血浆去甲肾上腺素均升高。选择性拮抗剂BRL44408短期处理后，门静脉压力由18 ± 4降至12 ± 3 mmHg（p<0.0001），平均动脉压未进一步下降，肝动脉及门静脉血流增加；育亨宾短期给药也可降低门静脉压力。机制上，BRL44408使eNOS磷酸化向对照水平部分恢复、降低Caveolin-1，并减弱肝内炎症和Kupffer细胞活化。人原代HSC可表达ADRA2A，胍法辛激活该受体后HSC胶原凝胶收缩增强，而BRL44408可逆转这一变化。MASLD患者中，F1-3纤维化组肝脏ADRA2A mRNA高于F0组。长期HFHC模型中，末8周给予育亨宾后，纤维化评分由2.6 ± 1.1降至1.1 ± 0.9，胶原比例面积明显下降，TIMP1和活性MMP-2亦降低，而肝脂含量及脂肪变并未显著改善。

图1  原文图形摘要。慢性肝病中ADRA2A表达升高；ADRA2A拮抗可减弱HSC和Kupffer细胞相关的促纤维化/炎症变化，并改善肝内血流动力学，从而降低纤维化进展和门静脉高压。

该研究将交感神经信号与HSC收缩、肝内血管阻力、炎症及纤维化联系起来，提示ADRA2A拮抗可能同时覆盖快速降低门静脉压力和长期减轻纤维化两类治疗目标。尤其是BRL44408在降低门静脉压力的同时维持平均动脉压并增加肝脏血流，与传统β受体阻滞剂主要通过减少门静脉流入的作用方式形成区别。不过，目前证据仍以药理学干预和动物模型为主；患者样本仅15例，检测为全肝组织mRNA，且研究未与普萘洛尔或卡维地洛进行直接比较，也缺乏细胞特异性遗传学验证。ADRA2A拮抗的临床疗效和长期安全性仍需进一步研究。

摘译自 Thomsen KL, Sharma V, Jones H, et al. Alpha 2A adrenergic receptor antagonism reduces fibrosis, inflammation and portal hypertension in models of chronic liver disease[J]. JHEP Reports, 2026 . DOI:10.1016/j.jhepr.2026.101922.[Epub ahead of print]

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