心脏“减负”为何能够促进心功能恢复？Nat Cardiovasc Res 张浩/聂宇/刘一为团队揭示成年心肌再生新机制
时间：2026-08-09 09:43:01 热度：37.1℃ 作者：网络
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成年哺乳动物心脏几乎不具备再生能力，这是心肌梗死和终末期心力衰竭难以逆转的重要原因。临床上，心室辅助装置(VAD)能够通过机械卸负荷减轻心脏工作强度，部分患者甚至出现心功能恢复。然而，这种恢复究竟只是因为心脏“休息”了，还是意味着成年心肌细胞重新获得了增殖能力？这一问题长期悬而未决。
2026年8月5日，上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心张浩/刘一为团队联合阜外医院聂宇团队在Nature Cardiovascular Research在线发表研究论文“Mechanical unloading promotes adult cardiomyocyte proliferation through epicardial NRG1–ERBB4 signaling”。研究证明，机械卸负荷能够促进成年心肌细胞重新进入增殖程序，并进一步揭示了“心外膜旁分泌—NRG1–ERBB4信号—STAT3–H6PD–PPP代谢重塑”这一完整机制，为理解VAD促进心功能恢复提供了新的生物学解释。
让心脏“休息”，真的能够重新启动成年心肌再生吗？
研究团队建立了同系小鼠颈部异位心脏移植模型，这种模型可以在维持冠状动脉灌注的同时显著降低左心室机械负荷，从而模拟临床VAD支持状态。研究发现，卸负荷7天后，多种心肌细胞周期蛋白和有丝分裂标志物明显增加。更重要的是，通过Ki67谱系示踪和MADM双标记谱系追踪，研究者直接观察到了完成分裂的成年心肌细胞，证明卸负荷诱导的不仅是DNA复制，而是真正意义上的心肌细胞增殖。在心肌梗死模型中，卸负荷还促进了梗死边缘区再生、减轻瘢痕形成、改善心室重构并延缓心功能恶化。
答案来自心外膜：一个被重新激活的“再生信号中枢”
为了回答“是谁告诉心肌细胞重新增殖”，研究团队利用单核RNA测序系统分析卸负荷后的细胞通讯网络。结果发现，变化最显著的并非心肌细胞本身，而是长期被认为主要发挥心肌保护作用的心外膜。卸负荷使心外膜细胞CRB2下降、YAP1活化，并显著增强NRG1表达；与此同时，心肌细胞ERBB4及其协同受体ERBB2表达和活化同步增强。进一步的体外力学实验和体内基因干预实验证实，心外膜来源NRG1是驱动成年心肌细胞增殖不可缺少的关键信号。单纯降低心肌细胞受力虽然可以提高其对NRG1的敏感性，却不足以独立启动完整的增殖程序，提示真正发挥作用的是心外膜与心肌细胞之间建立的旁分泌通讯。
信号如何转化为再生能力？代谢重塑给出了答案
细胞增殖不仅需要信号，更需要充足的物质供应。研究进一步发现，NRG1激活ERBB4后，可促进STAT3活化。CUT&Tag分析证实，STAT3能够直接结合H6pd启动子，提高H6PD表达，激活磷酸戊糖途径(PPP)。代谢流分析显示，卸负荷后更多葡萄糖进入PPP，而糖酵解和三羧酸循环整体变化并不明显。PPP持续提供核苷酸合成原料和还原当量，为成年心肌细胞重新进入细胞周期提供了代谢基础。当STAT3或H6PD受到抑制时，心肌细胞增殖明显减弱，从而完整串联起机械刺激、旁分泌信号与代谢重塑之间的因果关系。
从“让心脏休息”到“理解心脏恢复”
长期以来，VAD促进心功能恢复主要被认为源于降低机械负荷和改善血流动力学。本研究进一步提出，机械卸负荷本身也是一种能够主动调控组织再生的生物学刺激。研究构建了“机械感知—心外膜旁分泌—代谢重塑”的成年心脏再生新框架，不仅解释了部分VAD患者为何能够出现心功能恢复，也为未来开发放大卸负荷再生效应的新策略提供了理论基础。需要指出的是，目前相关证据主要来源于动物模型，未来仍需进一步开展临床研究验证其在患者中的适用性。
