首例：三阴性化生性乳腺癌合并PTEN错构瘤肿瘤综合征，放化疗耐药后用AKT靶向治疗疾病稳定达3.8年，或与胚系和体细胞PTEN突变共存相关
时间：2026-08-24 23:19:46 热度：37.1℃ 作者：网络
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摘要
PTEN错构瘤肿瘤综合征（PHTS）的特征是存在PTEN胚系突变，乳腺癌终生风险显著升高至85%，且首次诊断年龄更低。尽管已有靶向PTEN调控的PI3K/AKT/mTOR通路的药物，但目前尚无获批用于PHTS肿瘤患者的治疗方案。这是文献中首例三阴性化生性乳腺癌合并PHTS的患者。我们报告一名34岁PHTS女性，其侵袭性Ⅳ期肿瘤接受新型AKT1–3抑制剂TAS-117治疗后获得异常显著的缓解。尽管此前疾病进展迅速，且对多药化疗和放疗耐药，但疾病稳定持续至3.8年。基线及TAS-117治疗期间血液样本的游离DNA分析显示，治疗后标志物完全应答。治疗耐受性良好，患者持续接受治疗，未发生严重不良事件，未减量或中断治疗。这些发现支持进一步研究针对PHTS背景下发生的恶性肿瘤的靶向干预。
引言
PTEN（磷酸酶及张力蛋白同源物）是位于10q23的抑癌基因，可抑制促进生长的PI3K/AKT/mTOR信号级联。癌细胞中功能性PTEN缺失会导致PI3K通路下游组分（包括AKT和mTOR激酶）持续激活。靶向这些激酶或PI3K本身的药物，可能对PTEN突变肿瘤具有显著治疗活性。
PTEN基因胚系突变可见于一系列综合征，这些疾病统称为PTEN错构瘤肿瘤综合征（PHTS）。PHTS包括Cowden综合征（CS）、Bannayan–Riley–Ruvalcaba综合征、Proteus综合征及Proteus样综合征。
PHTS等遗传性肿瘤综合征可累及多个器官，并可显著降低年轻患者的生活质量、增加肿瘤相关死亡率。儿童PHTS患者常表现为巨颅、发育迟缓、血管异常、脂肪瘤以及阴茎雀斑样色素沉着等皮肤特征。至20多岁末期，超过90%的PHTS患者会出现临床表现。目前治疗基本是针对个体症状的支持治疗，重点是与年龄相适应的肿瘤监测。当前尚无卫生监管机构批准的PHTS治疗方案。PHTS肿瘤患者仍按散发性疾病接受治疗。
由于PHTS罕见，临床试验中针对该人群的靶向治疗研究有限。不过，针对更常见的体细胞PTEN突变肿瘤开展的临床试验数据，可能同样适用于伴PTEN胚系突变的肿瘤。多种最初为体细胞突变肿瘤开发的药物，后来被证实对遗传综合征患者有效（精准肿瘤学项目与遗传综合征“交叉转化”的实例见图1）。
目前已有多种美国食品药品监督管理局（FDA）批准、作用于PI3K/AKT/mTOR通路的靶向药物，包括用于乳腺癌（BC）的PI3K抑制剂阿培利司、用于慢性淋巴细胞白血病（CLL）的艾代拉里斯，以及用于CLL和小淋巴细胞淋巴瘤的度维利塞。FDA批准的3种mTOR抑制剂白蛋白结合型西罗莫司、替西罗莫司和依维莫司，可用于治疗血管周上皮样细胞肿瘤和肾细胞癌。依维莫司还获批用于神经内分泌肿瘤和BC。
2023年11月，FDA批准首个同类泛AKT催化抑制剂卡匹色替，用于联合氟维司群治疗PIK3CA、AKT1或PTEN基因中至少1个发生改变的激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性局部晚期或转移性BC。值得注意的是，获批适应证（反映关键试验的入组标准）并未区分PTEN胚系突变或体细胞突变；个案数据提示，卡匹色替可能对由PTEN胚系突变导致的BC有效。
图1：肿瘤精准医学与遗传综合征之间的交叉转化。来源：https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm。
基于现有文献，AKT靶向治疗被认为可能对PTEN胚系突变肿瘤有效。本文描述一例PHTS患者，其罹患罕见且侵袭性强的BC（三阴性并伴化生性特征），接受新型AKT靶向药物TAS-117后治疗成功。TAS-117是一种变构型AKT1–3抑制剂，未发现脱靶激酶抑制作用，此前已在Ⅰ期和Ⅱ期临床试验中进行评估。
病例介绍
TAS-117治疗前的临床经过
一名34岁女性于2020年2月因自行发现的左乳肿块迅速增大就诊。活检显示伴化生性特征的三阴性乳腺癌。分期CT显示左乳中央坏死性肿块，大小15 × 17 cm，伴皮肤增厚；左腋窝转移性淋巴结大小2.6 × 3 cm。检查还显示4.3 × 5.1 cm多结节性甲状腺肿块及2.2 cm性质未定的左肾病灶。肾脏病灶被认为可能是另一原发肿瘤。鉴于肾肿瘤较小且同时存在侵袭性乳腺肿瘤，决定对肾脏病灶进行主动监测。甲状腺活检显示良性病变，仅需监测。腹部MRI显示右肝叶非典型血管瘤。根据AJCC/UICC第8版分期系统，乳腺癌诊断时分期为cT4cN1M0，即ⅢB期。诊断后1个月开始新辅助化疗，给予4个周期剂量密集型多柔比星联合环磷酰胺，随后给予紫杉醇和卡铂。
2020年10月患者首次就诊于MD Anderson时，体格检查显示左乳蕈伞样肿块伴出血和疼痛，给予1600 cGy止血性放疗。同日PET-CT显示双乳均有高代谢病灶，疑为多灶性恶性肿瘤。4天后行双侧乳房切除术联合腋窝淋巴结清扫。左乳肿瘤大小24.4 × 15.5 cm，左腋窝淋巴结1/22阳性；右乳肿瘤大小15 × 15 cm，右腋窝淋巴结0/17阳性。病理显示左侧三阴性乳腺肿瘤，右侧为雌激素受体阳性（ER+）、孕激素受体阳性（PR+）、HER2阴性乳腺肿瘤。
胚系遗传检测采用34基因panel（CancerNext+RNA insight™），检出已知致病性PTEN胚系突变c.697C>T（p.Arg233Ter），601728.0002，即R233*。左乳肿瘤样本遗传学分析又检出PTEN体细胞致病性突变c.640C>T（p.Gln214Ter），601728.0015，即Q214*。这些结果结合双侧乳腺癌及额外肾脏恶性肿瘤，提示Cowden综合征背景下的多发同步性肿瘤。
双侧乳房切除术后3个月，即2021年1月，左胸壁活检显示三阴性BC复发。开始卡培他滨治疗，但因疾病进展仅给药1次。随后给予艾立布林2个周期，疾病再次进展。2021年2月底切除左胸壁病灶，并对双侧胸壁给予5400 cGy放疗。2021年4月行左肾活检，显示Ⅰ型2级乳头状肾细胞癌，并于当日行消融治疗。2021年6月，即放疗后3个月，乳腺超声引导下胸壁活检再次证实三阴性疾病复发；随后转诊至Ⅰ期临床试验病区，拟接受PI3K/AKT/mTOR通路抑制剂治疗。
2021年5月，患者接受Cowden综合征/PHTS的正式评估，发现更多符合PHTS的临床特征，包括良性多结节性甲状腺、肝囊肿及良性息肉样子宫内膜。皮肤科检查显示躯干部角化过度性和红色血管性丘疹，以及躯干和四肢良性色素斑。患者另自述巨颅、皮肤丘疹及学习困难史。按标准诊疗建议行结肠镜检查，但患者拒绝。
确定先证者携带PTEN致病性突变后，依据临床遗传学指南，向一级亲属提供CancerNext+RNA insight™ panel级联遗传检测。患者母亲32岁时确诊结肠癌，父亲55岁时确诊肾癌和多发性骨髓瘤。然而，患者父母和妹妹的PTEN检测均为阴性（弟弟未检测），提示患者的PTEN胚系突变为新发而非遗传。患者女儿遗传检测PTEN阴性，儿子未接受检测。补充材料1提供了包含家系结构、肿瘤史和PTEN检测结果的三代家系图。
图2：基于CT扫描的病灶随时间变化图示。
TAS-117的临床疗效
2021年7月，患者入组一项评估新型变构型AKT1–3抑制剂TAS-117在晚期肿瘤患者（包括PTEN胚系突变肿瘤患者）中安全性和疗效的试验。基线扫描显示：6.5 × 4 cm多结节性甲状腺肿伴纵隔延伸；左腋窝区软组织肿块延伸至左胸壁，大小5.2 × 4.5 cm；胰尾高血管病灶，疑为小型神经内分泌肿瘤；左肾2.9 cm低密度病灶伴消融后改变；多枚颈椎椎体可见混合性溶骨和成骨灶，符合骨转移。
2021年7月，患者开始TAS-117治疗，剂量为20 mg，采用用药4天、停药3天的方案。自治疗开始后，腋窝/胸壁病灶持续稳定，截至目前已达3.8年，且AKT靶向治疗仍在继续。多年随访扫描显示无肾癌复发或转移；甲状腺肿块缓慢增大；肝囊肿稳定；胰尾可疑神经内分泌肿瘤灶稳定。病灶随时间变化见图2、图3。治疗期间患者出现点滴出血症状，2022年7月行子宫内膜活检，显示良性息肉样子宫内膜。1年后行子宫切除术，未发现恶性病变。治疗耐受性非常好，依从性良好，唯一治疗相关不良事件为1级皮疹，无需中断治疗。
图3：连续CT扫描显示病灶随时间的变化。
TAS-117的生物标志物应答
TAS-117治疗期间采集血液样本进行游离（cf）DNA分析，包括1份基线样本及3份治疗期样本。采用BostonGene Liquid Biopsy检测（216基因NGS panel）进行分析。体细胞突变数量由基线的11个降至第14周期的0个，肿瘤突变负荷由15.9 mutations/Mb降至0 mutations/Mb。与基线相比，第4个时间点（治疗第14周期，即治疗开始后3个月）显示标志物完全应答（图4）。这些结果为影像学结果的解读提供了另一维度，因为胸壁其余区域曾接受大剂量放疗，残余肿瘤与瘢痕组织难以区分。
图4：不同时间点血浆样本中体细胞点突变。VAF，变异等位基因频率。
患者视角
“2020年，我被诊断为PHTS和三阴性化生性乳腺癌。2021年7月，我被转诊至MD AndersonⅠ期临床试验病区，并入组一项试验，在试验中接受TAS-117治疗。我对这一新疗法表现出异常显著的应答，胸部及其他器官的疾病一直保持稳定。该治疗不仅改善了我的症状，也使我的生活质量得到显著提升。”
讨论
本病例为一例PHTS合并三阴性化生性乳腺癌（MpBC）患者。尽管起病时表现侵袭性强，并对放疗和化疗均耐药，但TAS-117使其获得持久疾病稳定。据我们所知，这是首例PHTS患者发生MpBC的报道。
MpBC是一种罕见且侵袭性强的乳腺癌亚型，特征为三阴性受体状态，通常发生于50岁以上女性。其仅占原发浸润性乳腺癌约1%，预后不良；非转移性病例的5年总生存率约60%。MpBC常对其他三阴性乳腺癌常用的系统治疗耐药。开发新的靶向和免疫治疗方法，可能为改善治疗结局提供有前景的策略。
PHTS与多个器官发生错构瘤性和肿瘤性病变相关，BC终生风险最高可达85%。PHTS患者的BC在临床和基因组层面均不同于散发性BC。PHTS-BC患者通常诊断年龄更低，肿瘤多灶，并且第二原发BC风险增加。PHTS-BC平均诊断年龄为41–46岁。本例患者34岁确诊，早于文献报道，进一步凸显PHTS中BC总体发病更早的趋势。
文献报道PHTS患者双侧BC发生率高达42%，而散发性BC人群低于20%。本例患者在原发肿瘤诊断数月后的PET-CT中也证实双侧病变。这一现象甚至比BRCA1和BRCA2携带者更明显，后者双侧BC发生率通常约30%。PHTS-BC最常见的激素受体状态为HR+、HER2−，占80%–100%。一篇综述报告4例（13%）三阴性BC。本例患者为三阴性BC，这在PHTS中属于相对罕见的受体谱。导管癌似乎是PHTS患者最常见的BC组织学亚型，患病率为85%。此外，基于COSMIC数据库中本病例PTEN突变Q214*和R233*的回顾，导管癌原本最可能是其亚型。然而，本例疾病具有化生性特征，是PHTS-BC中不常见的表现。
文献报道的PHTS-BC多数为早期BC。一项队列中Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期BC比例相近，分别为25%、29%和31%，未报告Ⅳ期肿瘤。另一队列中首次诊断多为早期BC，仅2例淋巴结阳性。相比之下，本例患者就诊时为ⅢB期BC。
在基因组层面，与散发性BC相比，PHTS-BC的PTEN第二次体细胞打击率更高（22.7% vs 5.6%）、PIK3CA突变频率更低（22.7% vs 33.4%），且基因组不稳定性更高。本病例检出胚系R233*和体细胞Q214*两次打击，与上述发现一致。与ClinGen Allele Registry现有文献比较时，未发现与Q214*相关的肿瘤病例；R233*仅有1例意义不明确的病例，涉及胃和结直肠息肉。这可能与登记患者年龄较小有关，其中多数不足12岁，而PHTS相关肿瘤通常在40多岁出现。
研究显示，与散发性BC相比，PHTS-BC存在若干不同的拷贝数变异峰，并具有提示免疫逃逸的独特免疫细胞类型特征。
PTEN突变类型会影响PHTS-BC风险：与错义突变相比，截短突变相关BC风险高2–3倍。越接近N端的PTEN截短突变越会导致磷酸酶功能丧失，从而无法抑制PI3K/AKT通路。与C2结构域突变相比，PTEN磷酸酶结构域突变时BC风险增加2倍。本例NGS检出PTEN C2结构域内的2个截短突变，提示患者发生肿瘤的风险更高。
PHTS-BC治疗相关文献匮乏，尚无针对该患者群体的获批标准治疗。本文报告靶向药物TAS-117治疗成功。TAS-117是一种AKT1–3抑制剂，在亚洲人群开展的Ⅱ期试验中，对PIK3CA突变子宫内膜癌和卵巢癌、PIK3CA或AKT1突变乳腺癌及卵巢透明细胞癌显示临床疗效。随后，其在西方晚期肿瘤人群（包括PTEN胚系突变患者）的Ⅰ/Ⅱ期试验中进一步评估。在非分子筛选的剂量递增阶段，15例患者中7例达到疾病稳定；其中最显著的结局见于本文患者，其治疗开始后疾病稳定至少维持3.8年。接受肿瘤遗传学评估的试验患者中，本例是唯一携带PTEN突变者；事实上，其侵袭性三阴性BC同时存在PTEN胚系和体细胞突变。该研究已完成入组，最终结果正在发表。
关于PTEN胚系突变肿瘤接受AKT靶向治疗的文献有限。据我们所知，该人群中另一项已报道的AKT抑制剂应用，是2例PTEN胚系突变BC患者接受卡匹色替治疗的病例报告。其中1例为三阴性疾病，但未提及化生性特征。两例患者均通过催化型AKT1–3抑制剂卡匹色替获得持久完全缓解。实验性药物miransertib（一种变构型泛AKT1抑制剂）的Ⅱ期试验结果令人失望：9例晚期BC合并PTEN体细胞突变患者均无应答，6个月无进展生存率仅11%（仅1例患者，即1例三阴性BC患者）。另1例同时存在PIK3CA和PTEN突变的患者也未应答。重要的是，这些患者均未被报告存在PTEN胚系突变或PHTS临床特征。此外，尽管其中5例为三阴性疾病，但未报告MpBC。
除AKT靶向治疗外，一项包含12例患者的报告中有3例接受新辅助化疗，其中1例达到病理完全缓解。
总之，尽管本例对TAS-117的优异应答令人鼓舞，但难以直接外推至所有PHTS-BC病例。AKT靶向药物疗效不一：TAS-117和卡匹色替显示良好应答，而miransertib未显示应答。多数PHTS-BC为HR+、HER2−导管癌，第二次打击率高，通常在年轻患者中以早期疾病确诊。然而，本例偏离这些一般特征：其激素受体状态、肿瘤形态和分期均更罕见、更具侵袭性且耐化疗。尽管存在这些较差的预后因素，患者对TAS-117的应答异常显著，且无不良反应。突变类型可能促成更好的应答。这提示即使病情更具挑战性，PHTS-BC患者也可能从AKT靶向治疗中获益。
结论
目前，肿瘤合并PTEN胚系突变的患者仍按散发性疾病接受治疗。本文旨在概述PHTS相关BC及其治疗的现有认识，并强调一例对靶向治疗异常显著应答的病例。
本文报告首例PHTS合并侵袭性、罕见三阴性化生性乳腺癌的患者。据我们所知，这也是首例记录PHTS肿瘤患者对靶向治疗获得如此持久应答的报告。AKT抑制剂TAS-117使临床和影像学疾病保持稳定，cfDNA应答持续至3.8年。这一结局显著优于患者此前对多药化疗和放疗的应答，尽管AKT抑制剂在PTEN突变类型未明确或仅有体细胞PTEN突变的患者中活性相对有限。这些令人鼓舞的观察结果可能源于肿瘤中PTEN两个拷贝均失活，即胚系和体细胞错义突变同时存在。这些发现支持进一步研究PHTS患者恶性肿瘤的靶向干预。
文献来源：Godina E, Fernández Carcaño M, Uzunparmak B, et al. Remarkable response of metaplastic breast cancer to a novel targeted AKT inhibitor TAS-117 in a Cowden syndrome patient: a case report. BJC Reports. 2026. doi:10.1038/s44276-026-00216-y.
