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子宫内膜癌（EC）是最常见的妇科恶性肿瘤之一，其发病率在全球范围内呈持续上升趋势^[1]。2023年，国际妇产科联盟（FIGO）分期指南强烈建议对所有EC患者进行分子分型评估。根据癌症基因组图的基因组学特征，EC被精准划分为聚合酶ε超突变型（POLEmut）、错配修复缺陷型（MMRd）、无特异性分子谱型（NSMP）和p53异常型（p53abn）4种分子亚型^[2]。其中，MMRd型主要由MLH1、MSH2、MSH6和PMS2等基因突变引起，导致高度微卫星不稳定（MSI-H）^[3]。

明确EC患者的MMRd状态具有重要临床价值：其不仅是独立的预后指标，更是临床筛选免疫检查点抑制剂靶向治疗潜在获益人群的核心生物标志物^[4]。然而，由于经济资源、检测技术和侵入性手术的限制，不能保证每例EC患者均能获得免疫组化诊断。因此，在治疗前无创识别MMRd型EC具有重要临床意义。

多参数磁共振成像（MRI）凭借卓越的软组织对比度，已成为EC术前局部评估的首选影像学手段^[5]。然而，基于传统MRI主观影像学特征的分子亚型鉴别缺乏特异度与敏感度。影像组学（radiomics）作为一种前沿的定量分析技术，能够高通量提取人眼无法识别的定量特征，通过机器学习建模，实现疾病诊疗的精准诊断^[6]。

与此同时，深度学习（DL）凭借强大的卷积神经网络架构，可自主且高效地从医学图像中提取深层、非线性的定量表征，有效克服了传统影像组学过度依赖人工设计特征的局限性，已成为区分肿瘤亚型的有效工具^[7]。既往已有相关研究探讨了基于影像组学无创预测EC分子亚型或基因表达特征的可行性^[8]。然而，应用“临床-影像组学-深度学习”多模态模型进行术前精准预测MMRd状态的研究仍十分有限。本研究旨在构建基于术前多参数MRI的临床-影像组学-深度学习模型，并探讨其预测EC患者MMRd状态的价值。

1 资料与方法

1.1 研究对象与分组

回顾性选取2015年1月—2021年12月于北京协和医院就诊并经病理确诊为EC的患者为研究对象。

纳入标准：（1）术前1个月内于本院行盆腔多参数MRI（含平扫及增强扫描）检查；（2）经全面手术分期或活检，病理组织学证实为原发性EC；（3）具备完整的术后肿瘤组织病理学资料，且经免疫组织化学（IHC）检测（包含MLH1、MSH2、MSH6及PMS2四项核心蛋白）明确错配修复状态。

排除标准：（1）临床基线数据或最终病理信息缺失；（2）MRI扫描序列不完整或存在严重图像伪影，影响靶区病灶观察与感兴趣区（ROI）勾画；（3）合并其他原发性恶性肿瘤。将研究对象按照8∶2的比例随机分为训练集与验证集。

本研究方案已获得北京协和医院伦理审查委员会审批（审批号：I-25PJ0164），并豁免患者知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 资料收集

通过电子病历提取患者的临床资料，包括年龄、绝经状态、多囊卵巢综合征（PCOS）病史、糖尿病史、术前血清糖类抗原125（CA125）水平、术前空腹血糖（Glu）、肌层浸润深度（MI）、淋巴血管间隙浸润（LVSI）状态、淋巴结转移（LNM）状态、局部与远处转移情况（包括宫颈间质侵犯、宫旁侵犯、阴道侵犯、输卵管侵犯、卵巢侵犯及其他转移），以及组织学分级（G1为高分化、G2为中分化、G3为低分化）与FIGO 2009版分期。

1.2.2 MRI图像采集

患者均于我院两个影像中心的6台设备进行1.5T或3T MRI检查。盆腔MRI采用8/16/32通道相控阵线圈。检查序列包括T1加权成像（T1WI）、T2加权成像（T2WI）、T2压脂加权成像（fs-T2WI）、弥散加权成像（DWI, b值为800 s/mm2或1000 s/mm2），以及增强T1加权成像（CE-T1WI）。通过医学影像存档与通信系统（PACS）获取患者的扫描图像，并保存为DICOM格式。在CE-T1WI序列扫描中，采用高压注射器经肘静脉团注钆基对比剂，注射剂量为0.2 mL/kg，流率控制在2~3 mL/s，随后以相同流率注射20 mL生理盐水冲管。

1.2.3 数据预处理

所有影像的肿瘤病灶分割均由1名具备10年妇科影像学诊断经验的放射科医师操作，应用Deepwise多模态医疗数据大模型平台（Deepwise，China）手动完成。由1名具备15年工作经验的放射科医师对勾画区域进行复核。若出现分歧，二者协商后达成统一意见。

在勾画过程中，医师对患者的临床及最终病理（如MMRd状态）信息保持盲态。勾画时，综合多序列MRI图像，在fs-T2WI轴位及矢状位序列、DE-T1WI轴位及矢状位序列、DWI轴位序列的连续切片上选取病灶的所有二维切面，沿肿瘤实质边缘手动绘制二维ROI，勾画时严格避开明显的囊变、坏死、出血区域以及周围正常的子宫肌层组织。

本研究的DL特征提取由核心病灶层面展开：影像采用三线性插值，而分割后的ROI使用最近邻插值，以避免分割边界模糊，将体素尺寸统一为0.625×0.625×1.0（mm³），考虑到本研究中MR图像层较厚（约5 mm），为避免重采样过程中引入过多插值误差及潜在信息损失，未对图像进行各向同性重采样处理；随后根据勾画ROI精准定位并裁剪出包含肿瘤最大体积的三维体积，尺寸384×384×32（单位：体素）。

1.2.4 影像组学与深度学习特征提取

为确保医学影像人工智能研究方法学的科学性、标准化与透明性，本研究的特征提取与建模全流程严格遵循了CLEAR（Check List for Evaluation of Radiomics Research）报告指南。基于标准化的预处理图像，使用PyRadiomics（版本3.0.1）从每例患者每个独立MR序列的肿瘤ROI中进行特征提取，包括一阶统计特征、形态特征及纹理特征（包括灰度依赖矩阵、灰度共生矩阵、灰度区域大小矩阵和邻域灰度差矩阵）共1046个特征。

采用三维卷积网络ResNeXt-50架构提取深度学习特征,分别提取T1、T2的影像特征，拼接后经线性层输出分类预测值。

1.2.5 特征选择与模型构建

在影像组学模型构建中，首先采用基于方差分析（ANOVA）F检验的方法进行初步特征筛选，设定F 检验的入选阈值为α=0.10，以控制假阳性率并保留潜在相关特征。其次，应用基于带L1正则化的Logistic回归模型进一步筛选。在训练集中，采用5折交叉验证对模型进行参数调优。正则化强度通过对50个不同的C值进行搜索完成，其中C为正则化参数λ的倒数。

模型以负对数损失作为性能评价指标，并选择平均交叉验证表现最佳的参数组合，从而确定最优的最小绝对收缩和选择算子（LASSO）-Logistic回归模型。最后，基于该最优模型中各特征回归系数的绝对值对特征重要性进行排序，并选取贡献度最高的24个特征作为最终输入特征，以用于后续建模。

深度学习模型采用ResNeXt作为主干网络，分别提取T1WI和T2WI序列的影像特征；将两序列提取的特征向量拼接后，经全连接层输出最终的分类预测值，并以交叉熵损失函数进行网络优化。鉴于本研究中阳性样本仅占约1/5，样本分布存在显著不平衡，故在训练阶段采用随机过采样技术，以平衡阳性与阴性样本的采样权重，避免模型偏向多数类别。

为进一步提升模型的综合预测准确性，本研究构建了多模态联合预测模型。针对临床因素，单因素分析中对MMRd状态具有鉴别意义的变量被纳入到多因素Logistic回归模型，以筛选独立预测因子，并据此构建单一临床模型。将上述筛选出的独立临床危险因素，与基于影像组学模型计算的影像组学评分（Rad-score）和深度学习模型输出的模型评分（DL-score）相结合，通过多元Logistic回归方程构建最终的“临床-影像组学-深度学习”联合模型。

1.3 统计学处理

采用Python 3.11及SPSS 27.0进行数据统计分析。对于连续变量先进行正态性检验，符合正态分布的连续变量以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的连续变量以中位数（四分位数）表示，组间比较采用Mann-Whitney U 检验。分类变量以频数（百分数）表示，组间比较采用卡方检验或Fisher精确概率法。

采用受试者操作特征（ROC）曲线评价各预测模型在训练集与验证集中的预测效能。选取约登指数（Youden's index，J=灵敏度+特异度-1）最大值对应的临界值作为模型的截断值。核心评价指标包括曲线下面积（AUC）、准确度、灵敏度及特异度，并计算各模型AUC的95%置信区间（CI）。采用DeLong检验比较不同预测模型的AUC。采用Hosmer-Lemeshow拟合优度检验及校准曲线评估模型的预测一致性，校准曲线与对角线的贴合度良好且Hosmer-Lemeshow检验的P＞0.05，提示模型预测概率与实际事件发生率具有较好的一致性。采用决策曲线分析（DCA）评估模型的临床净获益，分析不同阈值概率下模型相较于“全干预”或“无干预”策略的临床应用价值。采用双侧检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者基线临床资料

本研究最终纳入509例EC患者，其中训练集413例（MMRd阳性86例、阴性327例），验证集96例（MMRd阳性25例、阴性71例）。训练集中患者术前空腹Glu水平、组织学分级、FIGO分期、LVSI状态、LNM状态比较差异均具有统计学意义（P均＜0.05）；而年龄、术前CA125水平、糖尿病史、绝经状态、PCOS病史、肌层浸润深度、局部与其他转移情况比较差异均无统计学意义（P均＞0.05）。训练集与验证集患者基线临床资料详见表1。

表1 患者基线临床资料

2.2 特征筛选结果

经显著性检验和多因素Logistic回归分析后，最终保留术前空腹Glu水平、组织学分级和LNM状态3个指标，并构建临床特征模型。经Pyradiomics提取，初步保留80个鲁棒性影像组学特征。随后，通过递归特征消除（RFE）算法进一步精简，最终锁定24个核心组学特征用于构建Rad-score。同时，通过MoCo-v2自监督学习框架，从ResNet-50网络提取2048维深度学习特征，经降维处理后生成DL-score。

2.3 模型预测性能评估

模型在训练集与验证集中的预测性能详见表2。为系统评估特征融合与算法优化对预测效能的影响，本研究采用DeLong检验对各模型的AUC进行了两两比较。

表2 4个模型在训练集与验证集中预测MMRd状态的诊断效能

训练集结果显示，单一临床模型与影像组学模型之间比较差异无显著统计学意义（P=0.820）。相较于单一临床模型（P=0.066）和影像组学模型（P=0.122），临床-影像组学模型的效能提升均未达到统计学显著水平，提示传统多模态特征融合的提升效果存在一定局限性。引入DL算法后，临床-影像组学-深度学习模型获得了优于单一临床模型（P=0.027）和影像组学模型（P=0.044）的预测效能。尽管上述3种模态联合模型与临床-影像组学模型的AUC比较差异无显著统计学意义（P=0.258），但提示DL特征可在一定程度上弥补传统影像学特征的信息维度。

在内部验证集中，临床-影像组学-深度学习模型维持了相对最优的预测效能（AUC=0.655），高于单一临床模型（AUC=0.578）和常规临床-影像组学模型（AUC=0.647）。相较于常规临床-影像组学模型，尽管在验证集中3种模态联合模型的效能提升未达到统计学显著水平（P=0.386），但展现出高度一致的轻微优化趋势（图1）。

图1 各预测模型在子宫内膜癌MMRd状态评估中的效能比较及深度联合模型评价

A.训练集中各模型的ROC曲线；B.验证集中各模型的ROC曲线；C. 深度联合模型的临床决策曲线；D.深度联合模型的校准曲线

ROC：受试者操作特征；DCA：决策曲线分析; MMRd：错配修复缺陷； AUC:同表2

2.4 联合模型的临床应用价值

基于临床-影像组学-深度学习模型构建的列线图，可直观显示各预测变量对EC患者MMRd状态的贡献权重（图2）。

图2 子宫内膜癌患者发生MMRd的列线图

注：将各预测变量对应的“单项分数（Points）”相加获得“总分（Total points）”，再垂直向下对应至最底端的轴线，即可获得该患者发生MMRd的个体化预测概率

Grade：肿瘤病理分级；LNM_status：淋巴结转移状态；Rad-score：影像组学分数；DL-pred：深度学习预测值；MMRd：同图1；Glu：同表1

决策曲线分析结果显示，在内部验证集中，当阈值概率在（0~0.4）区间时，采用该多模态模型的患者净获益均优于“全干预”或“无干预”策略，提示其具备一定的临床决策辅助潜力（图1C）。校准曲线结果表明，该模型在内部验证集中表现出可接受的校准度（图1D）。

经自助法（Bootstrapping）重抽样校正后，校准曲线与45°理想参照线基本吻合；尽管模型在预测概率大于0.35区间存在轻微的高估趋势，但整体预测概率与实际观察发生率之间的偏差较小。Hosmer-Lemeshow检验显示，模型拟合良好（P=0.180），表明该深度融合策略在内部验证数据中具备可靠的校准性能，可为临床术前评估提供初步参考依据。

为便于该多模态联合模型在电子病历系统中的自动化计算与临床转化，本研究提取多因素Logistic回归模型的特征权重，构建个体化风险评分公式。

首先，计算患者的风险指数“Y”，即Y=-2.2618-0.2328×Glu+0.3918×Grade(低分化=0；中分化=1；高分化=2) + 0.5688×LNM_status(阳性=1，阴性=0)+1.8619×Rad_score+1.1063×DL_score。随后，通过Logistic转换公式计算患者发生MMRd缺陷的个体化预测概率“P ”，即P=1/(e^-Y+1)。基于训练集最大约登指数，确定联合模型临床决策阈值为0.212。当计算的个体概率P≥0.212时，提示患者存在MMR缺陷的风险可能性增加，为临床评估提供初步参考。

3 讨论

本研究旨在探讨多模态特征融合在EC患者MMRd状态无创预测中的应用价值。随着FIGO 2023版分期指南的发布，分子分型被正式纳入EC的风险分层与治疗决策体系中^[9]。MMRd状态不仅预示着肿瘤对程序性死亡受体1(PD-1)/程序性死亡受体配体1(PD-L1)等免疫检查点抑制剂具有高度敏感性，亦是筛查遗传性林奇综合征的关键前哨指标^[10]。

近期多项相关研究表明，MMRd型EC患者对传统的孕激素保留生育功能治疗表现出显著耐药性，其完全缓解率远低于错配修复完整（pMMR）者，且复发风险较高^[11-12]。此外，基于PORTEC-3等大型随机对照试验研究的分子病理分析亦证实，单纯MMRd亚型患者从常规辅助放化疗中的生存获益极其有限^[13]。因此，在初次手术或活检前，通过无创MRI手段提前明确肿瘤的MMRd状态，有助于临床医师及时规避无效的孕激素治疗或过度放疗，从真正意义上为患者制订精准诊疗方案及优化策略。

本研究结果显示，相较于单一临床模型，常规临床-影像组学模型的预测效能未见显著统计学意义上的提升；而临床-影像组学-深度学习联合模型在训练集中的表现优于单一临床模型（P=0.027）和单一影像组学模型（P=0.044）。该结果提示，传统影像组学依托人工提取浅层纹理特征，难以充分解析肿瘤微环境的复杂异质性；而深度学习技术可借助卷积神经网络自主挖掘高维非线性隐蔽影像学特征，融合了多模态信息，为改善单一模态的评估局限提供了有效路径^[14]。

本研究仅设置了内部验证队列，受限于验证样本量及统计检验效能，各模型的AUC比较差异均无统计学意义（P均≥0.05）。尽管如此，临床-影像组学-深度学习联合模型在该队列中仍保持相对最优的预测趋势，且其诊断灵敏度达84.0%。在临床层面，MMRd状态是评估EC患者能否获益于免疫检查点抑制剂（如PD-1抑制剂）的核心生物标志物^[15]。作为一项无创初筛参考，该模型具有较高的灵敏度，有助于降低潜在MMRd患者的漏诊风险。相较于单纯追求高特异度，这一高敏感筛查特性可为保障患者的免疫治疗时间窗口提供初步依据，在临床评估中具有现实意义。

此外，多因素分析发现，术前空腹Glu水平是预测MMRd状态的独立临床相关因素。高血糖与胰岛素抵抗不仅是EC的传统高危因素，其诱导的代谢重编程亦可重塑肿瘤微环境，进而推动MMRd肿瘤细胞增殖^[16]。联合模型通过整合局部影像特征（Rad-score与DL-score）与全身系统性代谢状态（Glu水平），实现了从不同维度对肿瘤复杂生物学行为的深层次客观表征。

在方法学设计层面，本研究严格以MLH1、PMS2、MSH2及MSH6四项核心蛋白的IHC检测结果作为判定金标准。尽管聚合酶链式反应（PCR）及二代测序（NGS）技术广泛应用于微卫星不稳定（MSI）的评估，但相关荟萃分析证实，IHC在EC中具有较高的诊断效能（灵敏度为0.96，特异度为0.95）^[17]，是可靠的分子检测替代方案。更为关键的是，2022年美国病理学家协会临床实践指南强烈推荐，EC患者的MMRd筛查应首选IHC，其推荐级别优于PCR与NGS，因IHC可有效规避MSH6等蛋白孤立缺失所致的测序假阴性风险^[18]。该诊断基准完全契合现行最高级别的国际病理共识。

本研究亦存在若干局限性。首先，作为一项回顾性、单中心研究，验证集样本量相对有限，在一定程度上削弱了模型的统计学验证效能。其次，在数据划分方面，本研究采用了随机分组方式构建训练集与验证集，易导致组间病历在检测背景或时间线上相似度偏高，从而可能对模型预测未来新增病例的泛化能力产生乐观估计。后续亟需扩大样本量，采用严格的时间序列分组方式，或依托多中心外部队列进行独立验证，以客观评价模型在真实临床场景中的部署潜力。最后，本研究目前仅融合了临床特征与常规影像学特征，整体预测效能依然有限。随着交叉组学（multi-omics）的发展，后续研究有望引入基因组学（genomics）^[19]或病理组学（pathomics）^[20]等多维特征，构建“临床-影像-病理-分子”全维度评估模型，以期进一步优化并突破现有预测效能的瓶颈。

4 小结

基于临床特征、影像组学与深度学习特征构建的多模态联合模型，对EC患者的MMRd状态具有一定的预测倾向，且具有较好灵敏度。引入DL特征有助于弥补传统评估的局限，在一定程度上减少患者漏诊情况，为术前无创初筛提供初步影像学依据；但受限于当前效能，其准确性与临床实际可推广性仍需多中心外部队列进一步验证。

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