JAMA最新研究：HIV初始治疗，控体重还是保骨头？这道选择题有了新答案
时间：2026-08-24 23:21:54 热度：37.1℃ 作者：网络
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第二代整合酶链转移抑制剂（InSTI），尤其是多替拉韦（dolutegravir，DTG）和比克替拉韦（bictegravir，BIC），因抗病毒效力强、耐受性好和耐药屏障高，已成为HIV一线抗逆转录病毒治疗（ART）的核心药物。但InSTI相关体重增加也日益受到关注，尤其是在联合TAF治疗时更为明显，且女性、黑人及晚期HIV感染者更易出现体重增加。
ART相关体重增加并不仅是体重数字的变化。既往研究提示，其可能进一步增加糖尿病、高血压及心血管疾病风险。更重要的是，一旦体重增加已经形成，再通过更换ART方案往往难以实现明显减重。因此，与其在治疗后再设法逆转体重增加，能否在初始ART时就选择一个既能维持抗病毒疗效、又能减少体重增加的方案，是一个具有直接临床意义的问题。
发表于《JAMA》的Opti-DOR研究正是围绕这一问题展开：对于初治HIV感染者，多拉韦林/拉米夫定/富马酸替诺福韦二吡呋酯（DOR/3TC/TDF）能否在维持与DTG/FTC/TAF相当病毒抑制效果的同时，减少治疗相关体重增加？
研究方法
研究对象及设计：Opti-DOR是一项研究者发起、开放标签、随机、非劣效性临床试验，在南非约翰内斯堡城市研究中心和Somkhele农村研究中心开展。研究计划随访96周，本次论文报告预设的48周主要分析结果。受试者于2023年10月至2025年3月入组，末次受试者随访于2026年2月完成。
纳入标准：纳入年龄≥18岁、既往未接受ART、筛查时HIV RNA>500copies/mL，且基线未检测到多拉韦林高水平耐药的成人。主要排除活动性结核、肌酐清除率<60mL/min/1.73m²、具有临床意义的肝病、使用存在禁忌相互作用的药物，以及妊娠或哺乳期女性。
随机分组与治疗方案：600例受试者按1:1随机分组。DOR/3TC/TDF组299例，每日口服多拉韦林100mg、拉米夫定300mg和TDF 300mg；DTG/FTC/TAF组301例，每日口服多替拉韦50mg、恩曲他滨200mg和TAF 25mg。随机按研究中心分层，本研究为开放标签设计。
主要结局：主要终点为第48周HIV RNA<50copies/mL的病毒抑制率，采用改良FDA snapshot方法，缺失数据、提前停药或更换方案者均按病毒学失败处理。预设非劣效界值为-10个百分点。
次要结局：包括第48周HIV RNA<200copies/mL、病毒学失败及新发耐药、CD4+T细胞变化，以及体重、BMI、DXA评估的身体脂肪和瘦体组织、血脂和糖代谢指标、肾功能、骨密度、安全性和妊娠结局。病毒学失败定义为第24周后连续2次HIV RNA≥1000copies/mL，或第48周连续2次HIV RNA≥200copies/mL；确证失败后进行基因型耐药检测。
统计学分析：研究按每组90%的48周病毒抑制率、-10个百分点非劣效界值和≥90%把握度估算样本量。体重优效性检验采用预设分层检验策略。由于多数连续型次要结局在48周不符合正态分布，研究采用中位数（IQR）及Wilcoxon秩和检验比较；这些比较属于探索性分析，且未进行多重比较校正，因此解读代谢和身体组成的多个P值时需要谨慎。
Figure 1：Opti-DOR研究筛选、随机分组及48周随访流程
研究共筛查898人，最终600人随机入组，其中DOR/3TC/TDF组299人、DTG/FTC/TAF组301人；564人（94.0%）完成48周访视。基线特征总体均衡：99.5%为非洲黑人，68.8%出生时指定为女性，中位年龄34岁；中位BMI为27.7，34.0%基线已达到肥胖标准。中位CD4+T细胞计数为324个/μL，27.3%的受试者CD4+T细胞<200个/μL，18.2%的受试者HIV RNA>100,000copies/mL。
Table 1：受试者基线人口学及临床特征
研究结果
48周病毒抑制达到非劣效：第48周，DOR/3TC/TDF组266/299例（89.0%）达到HIV RNA<50copies/mL，DTG/FTC/TAF组为273/301例（90.7%）。两组差值为-1.7个百分点（95%CI：-6.6至3.1），其95%CI下限高于预设的-10个百分点非劣效界值，因此DOR/3TC/TDF在48周病毒抑制方面达到非劣效。
免疫学恢复相近：从基线到48周，DOR/3TC/TDF组CD4+T细胞平均增加180个/μL，DTG/FTC/TAF组增加185个/μL，组间差异无统计学意义。
Table 2：48周主要及次要病毒学结局
Figure 2：48周HIV RNA<50 copies/mL的非劣效性分析
病毒学失败总体少见，但多拉韦林耐药值得关注：方案定义的病毒学失败分别为9例和6例。DOR/3TC/TDF组9例失败者中有7例出现多拉韦林高水平耐药，其中6例检测到V106M；这些患者多伴有较晚期HIV感染。确诊多拉韦林耐药后，有6例更换为多替拉韦方案，其中5例重新实现病毒抑制，1例失访。DTG/FTC/TAF组未发现新发InSTI耐药。
DOR/3TC/TDF组体重增加更少：两组均出现体重增加，但幅度不同。48周时，DOR/3TC/TDF组中位增重3.0kg，DTG/FTC/TAF组为5.0kg，组间差异-2.0kg（95%CI：-3.0至-1.0 kg，P<0.001）。体重增加≥5%的比例分别为41.1%和56.8%，增加≥10%的比例分别为16.4%和26.2%。因此，本研究支持的是“DOR/3TC/TDF减少增重幅度”，而不是“使用该方案不会增重”。
身体脂肪增加也相对较少：DXA显示，DOR/3TC/TDF组总脂肪量、躯干脂肪和皮下脂肪的增加均小于DTG/FTC/TAF组；内脏脂肪面积中位增加分别为8.4cm²和11.6cm²。整体趋势与体重结果一致，提示组间差异不仅来自体液或瘦体重变化，而涉及脂肪组织增加程度的不同。
Table 3：体重、身体组成和代谢健康次要结局（第一部分）
Table 3：体重、身体组成和代谢健康次要结局（第二部分）
糖代谢差异并不明显：48周内，两组空腹血糖、HbA1c、空腹胰岛素及HOMA-IR变化均较小，新发糖尿病和高血压事件也少见且组间相近。这意味着虽然DOR/3TC/TDF减少了早期体重和脂肪增加，但本研究48周时间窗尚未证明这种差异已经转化为明确的糖代谢临床获益。
血脂变化更有利于DOR/3TC/TDF：总胆固醇和LDL-C变化总体更偏向DOR/3TC/TDF组。但这些代谢指标属于次要或探索性结局，研究没有针对多重比较进行校正，因此不宜把单个P值解读为确定的长期心血管获益。
骨密度出现相反方向的权衡：DOR/3TC/TDF组48周髋部骨密度中位下降2.1%，脊柱下降3.2%；DTG/FTC/TAF组分别下降0.5%和1.3%，两处差异均P<0.001。因此，减少体重增加并不是“没有代价”的优势，尤其对于既有骨量减少或骨折高风险患者，TDF相关骨密度下降需要纳入方案选择。
肾功能结果需要谨慎解释：以肌酐清除率下降≥25%衡量时，DTG/FTC/TAF组比例更高（23.9% vs 10.7%）；但两组胱抑素C升高≥25%的比例接近（4.3% vs 4.7%）。因此，本研究并不能简单得出DOR/3TC/TDF“肾脏更安全”的结论。
总体安全性相近：任何级别不良事件发生率分别为91.3%和89.7%；3-4级不良事件为8.4%和12.3%；严重不良事件为3.7%和2.3%。DOR/3TC/TDF组有2例死亡，均被判定与研究治疗无关。两组因不良事件停药均极少。48周内共发生9例妊娠，数量过少，无法据此评价妊娠期方案安全性。
Table 4：48周安全性及不良事件
研究结论
在以非洲黑人为主的初治HIV感染者中，DOR/3TC/TDF在48周病毒抑制方面不劣于DTG/FTC/TAF，同时体重增加和脂肪增加幅度更小。因此，对于在启动ART时就具有肥胖或治疗相关增重高风险的患者，DOR/3TC/TDF提供了一种具有现实意义的替代思路。
但研究不能被简单概括为“DOR/3TC/TDF优于DTG/FTC/TAF”。DOR/3TC/TDF组出现更明显的骨密度下降，且少数病毒学失败患者出现多拉韦林耐药；此外，研究只随访48周，尚不能确认较少的体重增加最终是否转化为更低的糖尿病或心血管事件风险。
临床选择的关键应是个体化权衡：对于体重增加风险较高、骨骼和肾脏风险较低且能够进行规律病毒载量监测的患者，DOR/3TC/TDF可能更有吸引力；而对于骨量减少、骨折风险较高、肾功能受损或缺乏及时病毒学监测条件者，则需要更加谨慎。
与REPRIEVE研究的联动
Opti-DOR与REPRIEVE研究可以形成一条从早期治疗选择到长期心血管风险管理的临床逻辑。Opti-DOR关注ART启动阶段，提示不同初始方案在维持病毒学疗效的同时，可能带来不同程度的体重和代谢影响；而REPRIEVE进一步表明，HIV感染者即使传统心血管风险并不高，长期心血管事件预防仍然值得重视。两项研究共同提示，现代HIV治疗的目标已不再局限于实现病毒抑制，还需要关注长期治疗过程中肥胖、代谢异常及心血管疾病等慢性并发症。从这一角度看，初始ART方案的选择可能也是长期心血管风险管理的一部分。
思考
Opti-DOR的价值在于把ART相关体重增加从“发生后再处理”前移到“初始方案选择”。DOR/3TC/TDF在维持48周病毒学疗效的同时，体重和脂肪增加更少，但骨密度下降更明显，提示初始ART选择需要同时权衡体重、骨骼、肾脏和耐药风险，而不能只看单一代谢指标。
研究也有重要局限。DOR/3TC/TDF组少数病毒学失败者出现多拉韦林耐药，而且两组核苷类骨架分别为TDF和TAF，因此不能把体重差异完全归因于DOR与DTG本身。加之随访仅48周，目前只能认为DOR/3TC/TDF具有减少早期增重的优势，能否转化为长期代谢和心血管获益仍需更长期随访。
Woods J, Lebina L, Möller K, et al. Initial HIV Therapy for Adults and Treatment-Associated Weight Gain: The Opti-DOR Randomized Clinical Trial. JAMA. Published online July 31, 2026. doi:10.1001/jama.2026.14762.
