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摘要

背景：常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是最常见的单基因多囊性肾脏疾病，但成人ADPKD表现为肾小球囊性肾（GCK）并不常见。薄基底膜肾病（TBMN）似乎是家族性血尿的主要病因之一，并可与其他肾小球疾病并存。本文报告1例成年男性非典型ADPKD，表现为GCK合并TBMN。

病例介绍：患者为40岁男性，表现为中度蛋白尿、镜下血尿和肾功能不全，无肾脏疾病家族史。超声显示双肾轻度增大，肾皮质回声增强，双肾可见2–3个小皮质囊肿；CT扫描未发现解剖异常。肾活检显示33.3%（9/27）的肾小球Bowman囊腔显著扩张。肾小球囊肿内衬单层立方上皮，Claudin-1（壁层上皮细胞标志物）染色阳性，而LTA和DBA（肾小管上皮细胞标志物）染色阴性。可见局灶性轻度慢性间质纤维化，伴少量炎性细胞浸润。免疫荧光染色均为阴性。透射电子显微镜（TEM）显示肾小球基底膜（GBM）广泛变薄，无分裂或板层化。GBM平均厚度为221±25 nm。TEM未发现电子致密物沉积。二代测序提示PKD1第3外显子存在致病性杂合缺失，家系变异分析确定该变异为新发变异。未检出COL4A3、COL4A4、COL4A5、UMOD、TCF2和HNF1β致病性变异。

结论：我们报告1例罕见的非典型ADPKD，表现为GCK合并TBMN。GCK是一种罕见疾病，常被忽视。临床肾脏科医生清楚认识GCK十分重要。GCK涉及多种疾病，因此应考虑进行遗传学分析。

引言

常染色体显性多囊肾病（ADPKD）是最常见的单基因肾脏疾病，全球约每1000人中有1人受累，并常在60岁左右进展为终末期肾病（ESRD）。ADPKD由PKD1（约占85%的病例）或PKD2突变引起，二者分别编码多囊蛋白-1和多囊蛋白-2。然而，由于费用高且技术复杂，遗传学检测尚未得到普遍应用。此外，具有非典型临床症状且家族史阴性的ADPKD仍是临床诊断难题。

肾小球囊肿定义为Bowman囊扩张至正常肾小球的2–3倍以上。GCK则是指超过5%的肾小球出现囊肿的肾脏。根据临床表现和相关多系统疾病，GCK可进一步分类。GCK常发生于儿童早期，成人中较为罕见，因此成人GCK诊断困难。

薄基底膜肾病（TBMN）的特征为GBM广泛变薄，受累面积超过肾小球总表面积的50%。在肾活检诊断中，TBMN也可与其他肾小球疾病并存。本文报告1例成年男性非典型ADPKD，表现为GCK合并TBMN。

病例介绍

患者为40岁男性，因泡沫尿收入我科。实验室检查和影像学检查均提示其无既往病史，也无肾脏疾病家族史。体格检查结果如下：体重指数（BMI）20.4 kg/m²，血压132/73 mmHg，呼吸音正常，存在腹部压痛。未发现听力减退、皮疹、水肿或关节疼痛。尿液分析显示蛋白尿和镜下血尿，24小时尿总蛋白排泄量为0.87 g。血清肌酐为103 µmol/L，估算肾小球滤过率（eGFR）为81 mL/min/1.73 m²。红细胞压积为37.7%，血清白蛋白为44 g/L，空腹血糖和HbA1c正常，血清学检查均为阴性。实验室检查结果见表1。

超声显示双肾轻度增大［右肾125×51 mm，左肾120×60 mm］，肾皮质回声增强。CT扫描显示双肾均有2–3个可见的小皮质囊肿，最大囊肿为28×29 mm（图1A）。囊肿数量不符合Ravine标准。然而，未发现肾积水或解剖异常，肝脏或胰腺也未见囊肿。此外，在遗传学诊断后进行的MRI中发现双肾存在大量小囊肿（图1B）。

表1. 实验室检查结果。缩略语：ds-DNA，双链DNA；eGFR，估算肾小球滤过率；MPO，髓过氧化物酶；PR3，蛋白酶3；RBC，红细胞；WBC，白细胞。

图1. 肾脏影像。（A）CT扫描显示右肾1个囊肿。（B）MRI显示除较大囊肿外，双肾还存在大量小囊肿。

肾活检

患者接受经皮穿刺肾活检。免疫荧光检查中，免疫球蛋白和补体均为阴性。光镜下检查27个肾小球，其中4个为废弃性全球硬化肾小球，33.3%（9/27）的肾小球Bowman囊腔显著扩张（图2A、2C）。肾小球囊肿直径为608.7–961.0 µm，平均直径为784.9 µm。肾小球囊肿内衬单层立方上皮，并伴肾小球周围纤维化（图2D）。肾小球毛细血管袢外观正常。此外，肾小管未见明显囊性扩张。可见局灶性轻度慢性间质纤维化（图2B），伴少量炎性细胞浸润（图2B）。动脉和小动脉未见明显异常。TEM显示GBM广泛变薄，无分裂或板层化（图2E）。GBM平均厚度为221±25 nm。TEM未发现电子致密物沉积或广泛足细胞足突融合。Bowman囊及壁层上皮细胞（PEC）的结构和厚度外观正常（图2F）。

图2. 肾活检组织学发现。（A）散在Bowman囊扩张，箭头指示扩张的Bowman囊（PAS染色，比例尺100 µm）。（B）间质纤维化（PAS染色，比例尺100 µm）。（C）Bowman囊扩张，肾小球毛细血管袢正常（PAS染色，比例尺50 µm）。（D）肾小球周围纤维化（PAS染色，比例尺20 µm）。（E）TEM显示GBM变薄，未发现电子致密物沉积（比例尺2 µm）。（F）TEM显示Bowman囊和PEC的结构及厚度外观正常（比例尺2 µm）。

遗传学分析

该患者TBMN与GCK的鉴别诊断包括Alport综合征（AS）、多囊肾病（PKD）、肾小球囊性肾病（GCKD）和综合征性GCKD。为检查是否存在遗传学变异，进行全外显子组NGS。NGS提示PKD1第3外显子致病性杂合缺失及NPHP1杂合错义变异（表2）。未检出COL4A3、COL4A4、COL4A5、UMOD、TCF2和HNF1β致病性变异。此外，我们开展了家系共分离分析。患者父母肾功能均正常，尿液检查阴性，超声检查结果正常，均无肾囊肿。患者父母针对PKD1致病性变异的Sanger测序均为阴性。由此证实PKD1变异为新发变异。患者为家中独生子，其祖父母已于多年前去世。此外，NPHP1变异的Sanger测序显示，患者父亲和患者儿子均携带该NPHP1杂合错义变异。患者儿子未携带PKD1变异。

表2. 致病性变异汇总。NGS测序详情：NGS在MGISEQ-2000测序平台上完成。根据既往报道，PKD1变异的ACMG标准为PVS1_Moderate+PP4；通过SIFT、MutationTaster、Condel和SpliceAI（1.3）软件评估，NPHP1变异的ACMG标准为PM2+PP3。

免疫组织化学染色

肾组织切片分别采用Claudin-1［PEC标志物；51-9000，Invitrogen］、四角蛤蜊凝集素［LTA，近端肾小管标志物；L32480，Invitrogen］和双花扁豆凝集素［DBA，远端肾小管标志物；L32474，Invitrogen］进行免疫染色。免疫染色显示，肾小球囊肿内衬细胞Claudin-1阳性，且不与LTA或DBA共定位（图3）。

图3. 免疫组织化学染色显示囊肿来源于肾小球。Claudin-1（红色）、LTA+DBA（绿色）、DAPI（蓝色）。上排原始放大倍数×20，中排×40，下排×100。

讨论

本病例患者表现为TBMN合并GCK。由于已报道的GBM平均厚度差异很大，目前尚无TBMN的标准诊断标准。成年男性GBM正常厚度通常为373±42 nm，成年女性通常为326±45 nm。大多数研究将GBM厚度<250 nm作为诊断标准的下限。本病例GBM平均厚度为221 nm，符合TBMN诊断标准。TBMN是良性家族性血尿最常见的病因。约40%的TBMN患者携带IV型胶原α3（COL4A3）或α4（COL4A4）基因位点变异。然而，本病例未检出COL4A3、COL4A4和COL4A5致病性变异。此外，该患者的中度蛋白尿和轻度肾功能不全并非TBMN的典型表现。

早期AS、X连锁Alport综合征携带状态和常染色体隐性Alport综合征携带状态也可见TBMN。AS通常表现为蛋白尿增加和进行性肾功能不全。因此，本病例也考虑了AS诊断。但未见GBM分裂和板层化、前圆锥形晶状体及听力减退，与AS不符。此外，遗传学分析排除了AS。

Bowman囊散在扩张使我们考虑GCKD。GCK并非一种单一疾病，而是涵盖多种疾病状态的实体。Lennerz及其同事将GCK分为5类：I型，表现为ADPKD/常染色体隐性多囊肾病GCK变异型的PKD；II型，遗传性GCK，与GCKD同义；III型，综合征性GCK（GCK伴遗传性畸形综合征）；IV型，梗阻性GCK；V型，散发性GCK［包括2个亚类：缺血性GCK和药物诱导性GCK］。本病例未发现与综合征性GCKD相关的畸形，也无提示结节性硬化、Down综合征或Zellweger综合征的表现。由于缺乏尿路梗阻的影像学证据，本病例排除了梗阻性GCKD。此外，患者无可能导致散发性GCKD的原发病史，包括系统性硬化症、溶血性尿毒综合征等缺血性损伤，也无锂剂等药物暴露史。此外，NGS分析未检出UMOD、TCF2、HNF1β或其他既往报道与遗传性GCKD相关的基因变异。

尽管患者无PKD阳性家族史，遗传学分析仍证实存在PKD1变异。约10%–25%的ADPKD患者无阳性家族史。PKD1具有高度多态性，PKD1变异类型与ESRD发病年龄和疾病严重程度相关，提示等位基因会影响ADPKD表型。PKD1截短变异和框内插入/缺失通常与早发和快速进展相关，而错义变异通常与较轻的疾病相关。外显子缺失属于大片段重排，在PKD1变异中并不十分常见。据报道，PKD影像学研究联盟（CRISP）人群中约4%存在大片段重排。此外，既往已在日本ADPKD队列中证实第3外显子缺失。

由于TBMN在人群中的发生率可达5%，TBMN与其他肾脏疾病重叠并不少见，例如IgA肾病、局灶节段性肾小球硬化（FSGS）、寡免疫复合物性新月体性肾小球肾炎、系膜增生性肾小球肾炎、急性间质性肾炎、狼疮性肾炎和急性毛细血管内增生性肾小球肾炎。然而，文献中仅报告1例TBMN合并GCK。最近，Hashimoto及其同事报告1例TBMN伴散发性GCKD，未检出COL4A3、COL4A4、UMOD、MUC1和SEC61A1变异。然而，在Hashimoto等描述的病例中，作者未分析患者是否存在PKD1、PKD2或PKHD1致病性变异。

尽管本病例影像学检查容易识别肾囊肿，但囊肿数量低于ADPKD年龄相关超声Ravine标准：对于年龄40–59岁且有囊性肾病阳性家族史的个体，应存在4个囊肿（每侧肾脏≥2个囊肿）。对于无阳性家族史的患者，目前尚无基于影像学的ADPKD诊断标准。一项研究显示，每侧肾脏存在≥10个囊肿的个体可通过影像学检查诊断ADPKD。超声可检出直径≥10 mm的囊肿，而MRI可检出2–3 mm的囊肿。遗传学检测后，我们通过MRI证实双肾存在更多囊肿。因此，MRI对多囊肾病的诊断更有价值。

ADPKD是一种系统性疾病，通常伴肝脏或胰腺肾外囊肿。ADPKD的其他肾外表现包括高血压、腹痛、心脏瓣膜病、脑动脉瘤和肠憩室病。本患者未发现任何肾外囊肿或表现。已有新生儿和儿童多囊性肾病表现类似GCK的病例报告，这些病例也未发现肝脏或其他器官囊肿。PKD中的GCK通常自儿童早期起病，而临床很少遇到成人PKD相关GCK，因此本病例诊断困难。因此，对于疑似GCK病例，遗传学检测是必要的。

PKD中的囊肿来源于肾小管或肾小球，并被认为是由于囊肿内衬上皮细胞增殖增强所致。此外，本病例缺乏肾小管囊肿，与ADPKD的典型组织病理学特征不一致。免疫染色显示Bowman囊扩张并非来源于肾小管；TEM显示Bowman囊和PEC的超微结构正常。但Bowman囊选择性扩张的原因仍在很大程度上未得到解释。其他病例报告，肾小球-肾小管连接处狭窄导致Bowman囊腔压力升高，而Bowman囊基底膜重塑可能是肾小球囊肿的病因。

本病例还检出NPHP1杂合错义变异。然而，该杂合变异不具有致病性，因为NPHP1纯合或复合杂合缺陷可导致肾单位肾痨，该病以常染色体隐性遗传方式传递。

结论

总之，我们报告1例成年男性非典型ADPKD，表现为GCK并伴TBMN。GCK是一种罕见疾病，且常被忽视。临床肾脏科医生清楚认识GCK十分重要。此外，GCK涉及多种疾病状态，应考虑进行遗传学检测。

文献来源

Wang W, Chen L, Ding F, et al. A case report of atypical autosomal dominant polycystic kidney disease presenting as glomerulocystic kidney superimposed with thin basement membrane nephropathy. BMC Nephrology. 2025;26:242. doi:10.1186/s12882-025-04170-8.

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