深度解析医学证据，lxfs.net为你支撑决策

摘要:目的探索不同病因分型急性缺血性卒中患者行不同剂量替奈普酶静脉溶栓的疗效｡方法回顾性连续纳入中国重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂治疗急性缺血性卒中的有效性和安全性(INTACT-China)研究中的急性缺血性卒中患者｡收集所有患者的基线及临床资料,包括年龄､性别､体质量指数､吸烟史､饮酒史､既往史(高血压病､糖尿病､心房颤动､既往卒中)､入院时血压､入院时空腹血糖､入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分及发病前改良Rankin量表(mRS)评分､发病至静脉溶栓时间､是否血管内治疗､急性卒中Org10172治疗试验(TOAST)分型｡INTACT-China研究根据患者年龄､既往史等出血转化高危因素及体质量确定替奈普酶给药剂量(实际剂量12~16mg),并分为≤0.20mg/kg组(0.12~0.20mg/kg)､0.21~0.22mg/kg组､0.23~0.24mg/kg组､0.25mg/kg组､0.26~0.27mg/kg组和≥0.28mg/kg组(0.28~0.46mg/kg)｡本研究沿用INTACT-China研究上述替奈普酶剂量分组,并进一步将所有患者分为小动脉闭塞型亚组和非小动脉闭塞型亚组｡主要有效性结局为发病后90d极好神经功能结局(mRS评分0~1分)｡次要有效性结局包括发病后90d良好神经功能结局(mRS评分0~2分)､发病后90d mRS评分分布､静脉溶栓后24h神经功能改善(NIHSS评分较入院时下降≥2分)｡安全性结局为静脉溶栓后住院期间症状性颅内出血,即影像学证实颅内出血且伴随神经功能恶化(NIHSS评分较入院时增加≥4分)｡以替奈普酶不同剂量组为哑变量,0.25mg/kg组为参考,采用二元或有序Logistic回归模型分析不同剂量组与各观察指标的关系,并将基线及临床资料组间比较中P<0.10的变量纳入回归模型进行校正｡剔除非小动脉闭塞型亚组中心源性栓塞型患者后,对不同剂量组与各观察指标的关系进行敏感性分析｡结果共纳入急性缺血性卒中行替奈普酶静脉溶栓治疗患者912例,男656例,女256例,年龄32~90岁,平均(65±10)岁｡≤0.20mg/kg组､0.21~0.22mg/kg组､0.23~0.24mg/kg组､0.25mg/kg组､0.26~0.27mg/kg组和≥0.28mg/kg组患者分别为194､166､171､128､122､131例,小动脉闭塞型亚组351例,非小动脉闭塞型亚组561例｡(1)小动脉闭塞型亚组中,各剂量组年龄､性别､体质量指数､入院时舒张压差异均有统计学有意义(均P<0.05)｡非小动脉闭塞型亚组中,各剂量组年龄､性别､体质量指数及吸烟史､饮酒史､心房颤动史患者比例差异均有统计学意义(均P<0.05)｡(2)在小动脉闭塞型亚组中,校正年龄､性别､体质量指数､吸烟史､饮酒史､高血压病､入院时舒张压后行二元或有序Logistic回归分析,结果显示,≤0.20mg/kg､0.21~0.22mg/kg､0.23~0.24mg/kg､0.26~0.27mg/kg和≥0.28mg/kg组患者发病后90d极好神经功能结局发生的可能性与0.25mg/kg组患者相比差异均无统计学意义(校正后均P>0.05);与0.25mg/kg组相比,其他各剂量组获得发病后90d良好神经功能结局及更低的发病后90d mRS评分(即更好神经功能结局)的可能性､静脉溶栓后24h神经功能改善比例差异均无统计学意义(校正后均P>0.05);所有剂量组均未发生症状性颅内出血｡(3)在非小动脉闭塞型亚组中,校正年龄､性别､体质量指数､吸烟史､饮酒史､心房颤动､入院时NIHSS评分､TOAST分型后行二元或有序Logistic回归分析,结果显示,以0.25mg/kg组为参考,≤0.20mg/kg组发病后90d获得极好神经功能结局(校正后OR=0.505,95% CI:0.264~0.966,P= 0.039)和更低的发病后90d mRS评分(即更好神经功能结局;校正后OR=1.840,95% CI:1.074~3.151, P=0.026)的可能性较低;以0.25mg/kg组为参考,0.21~0.22mg/kg组获得静脉溶栓后24h神经功能改善的可能性降低(校正后OR=0.511,95% CI:0.275~0.950, P=0.034);各剂量组发生症状性颅内出血的风险与0.25mg/kg组相似(校正后均P>0.05)｡(4)剔除非小动脉闭塞型亚组中的心源性栓塞型患者后,将各剂量组基线及临床资料比较中P<0.10的变量(年龄､性别､体质量指数､吸烟史､饮酒史､糖尿病)纳入二元或有序Logistic回归模型进行校正,结果显示,以0.25mg/kg组为参考,非小动脉闭塞型亚组校正前后各剂量组各有效性及安全性结局指标差异均无统计学意义(均P>0.05)｡结论发病4.5h内的小动脉闭塞型急性缺血性卒中患者行不同剂量替奈普酶静脉溶栓治疗的疗效与标准剂量(0.25mg/kg)替奈普酶相比未见明显差异;非小动脉闭塞型患者行低于标准剂量替奈普酶静脉溶栓治疗后获得极好神经功能结局和早期神经功能改善的可能性或更低,这可能与该亚组中存在一定数量的心源性栓塞型患者有关｡本研究结果尚待大样本量､前瞻性研究进一步验证｡

急性缺血性卒中为脑血管闭塞导致的急性局灶性神经功能缺损,具有高致残率和高致死率[1],尽早实现缺血区血管再通､恢复血流灌注是改善其预后的关键[2]｡目前国内外临床指南一致推荐静脉溶栓为非大血管闭塞性急性缺血性卒中的有效再灌注治疗手段[3-4],其中标准剂量(0.9mg/kg)阿替普酶和标准剂量(0.25mg/kg)替奈普酶被推荐用于治疗发病4.5h内的急性缺血性卒中[5]｡

近年来,多项随机对照试验比较了不同剂量替奈普酶与标准剂量阿替普酶在急性缺血性卒中行静脉溶栓治疗中的疗效[6-14]｡前瞻性､多中心､真实世界登记研究——中国重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂治疗急性缺血性卒中的有效性和安全性(intravenous TNK for acute ischemic stroke in China,INTACT-China)[15]研究结果表明,0.21 ~ 0.24mg/kg与标准剂量替奈普酶静脉溶栓在患者发病后90d极好神经功能结局[改良Rankin量表(mRS)评分0~1分]方面可能存在差异｡此外,有研究表明,卒中病因分型可能影响低剂量(0.6mg/kg)阿替普酶静脉溶栓的疗效[16]｡一项对INTACT-China研究的事后分析结果显示,小动脉闭塞型卒中是替奈普酶静脉溶栓后90d极好神经功能结局的独立预测因素(OR=3.339,95% CI:1.593~7.000, P<0.01)[17]｡本研究拟对INTACT-China研究进行事后分析,探讨不同剂量替奈普酶静脉溶栓治疗不同病因分型急性缺血性卒中患者的疗效｡

1 对象与方法

1.1 对象

回顾性连续纳入INTACT-China[15]研究中2022年1月至2024年1月行替奈普酶静脉溶栓的急性缺血性卒中患者｡本研究方案经北部战区总医院医学伦理委员会审核批准[伦理审批号:Y(2020)-022]｡所有患者或家属签署了研究及诊疗知情同意书｡

纳入标准:(1)年龄>18岁;(2)发病至治疗时间≤4.5h;(3)头部CT或MRI证实为缺血性卒中;(4)存在明确的神经功能缺损;(5)发病前mRS评分≤1分｡

排除标准:(1)存在急性缺血性卒中静脉溶栓禁忌证[3];(2)对静脉溶栓药物过敏;(3)住院期间未完成急性卒中Org10172治疗试验(trial of Org10172 in acute stroke treatment,TOAST)分型[18]评估;(4)未完成发病后90d随访｡

1.2 资料收集

收集患者的基线及临床资料,包括年龄､性别､体质量指数､吸烟史[19]､饮酒史[19]､既往史(高血压病[20]､糖尿病[21]､心房颤动[22]､既往卒中[3])､入院时血压､入院时空腹血糖､入院时美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分[23]及发病前mRS评分[24]､发病至静脉溶栓时间､是否血管内治疗､TOAST分型[18]｡

1.3 静脉溶栓治疗及分组

INTACT-China[15]研究采用注射用重组人TNK组织型纤溶酶原激活剂[替奈普酶;1.0×10⁷IU/(16mg·支);石药集团明复乐药业(广州)有限公司]进行静脉溶栓,每支(16mg)药品采用3ml灭菌注射用水溶解,单次静脉注射5~10s给药｡除静脉溶栓外,所有患者均依据指南行标准药物治疗[3]｡

INTACT-China[15]研究根据患者年龄､既往史等出血转化高危因素及体质量确定替奈普酶给药剂量(实际剂量12~16mg),并分为≤0.20mg/kg组(0.12~0.20mg/kg)､0.21~0.22mg/kg组､0.23~0.24mg/kg组､0.25mg/kg组､0.26~0.27mg/kg组和≥0.28mg/kg组(0.28~0.46mg/kg)｡本研究沿用INTACT-China[15]研究上述替奈普酶剂量分组｡考虑INTACT-China事后分析[17]中小动脉闭塞型为发病后90d极好神经功能结局的预测因素,本研究进一步将所有患者分为小动脉闭塞型亚组和非小动脉闭塞型亚组｡

1.4 随访方式及观察指标

发病后90d采用门诊或电话进行随访,以mRS评估患者神经功能结局｡

主要有效性结局为发病后90d极好神经功能结局,定义为mRS评分0~1分｡

次要有效性结局包括发病后90d良好神经功能结局(mRS评分0~2分)､发病后90d mRS评分分布､静脉溶栓后24h神经功能改善(NIHSS评分较入院时下降≥2分[25])｡

安全性结局为静脉溶栓后住院期间发生的症状性颅内出血,即影像学证实为颅内出血且伴随神经功能恶化(NIHSS评分较入院时增加≥4分[26])｡

1.5 统计学分析

采用IBM SPSS Statistics(版本29.0)软件对数据进行统计学分析｡采用Shapiro-Wilk检验评估计量资料的正态性,符合正态分布的计量资料以x-±s表示,组间比较采用单因素方差检验;不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数M(P25,P75)表示,组间比较采用非参数检验｡计数资料以例(%)表示,组间比较采用χ2检验｡以替奈普酶不同剂量组为哑变量,0.25mg/kg组为参考,采用二元或有序Logistic回归模型分析不同剂量组与各观察指标的关系,并将基线及临床资料组间比较中P<0.10的变量纳入回归模型进行校正｡考虑心源性栓塞型患者静脉溶栓出血转化风险较高,进而影响神经功能恢复[27],因此将非小动脉闭塞型亚组中的心源性栓塞型患者剔除后对不同剂量组与各观察指标的关系进行校正前后的敏感性分析｡以双侧P<0.05为差异有统计学意义｡

2 结果

INTACT-China[15]研究共纳入急性缺血性卒中患者1000例,排除未完成发病后90d随访患者7例､住院期间未明确TOAST分型患者81例,本研究最终纳入急性缺血性卒中行替奈普酶静脉溶栓患者912例｡男656例,女256例,年龄32~90岁,平均(65±10)岁｡≤0.20mg/kg组､0.21~0.22mg/kg组､0.23~0.24mg/kg组､0.25mg/kg组､0.26~0.27mg/kg组和≥0.28mg/kg组患者分别194､166､171､128､122､131例,小动脉闭塞型亚组351例,非小动脉闭塞型亚组561例｡

2.1 基线及临床资料比较

小动脉闭塞型亚组中,各剂量组年龄､性别､体质量指数､入院时舒张压差异均有统计学意义(均P<0.05)｡见表1｡

非小动脉闭塞型亚组中,各剂量组年龄､性别､体质量指数及吸烟史､饮酒史､心房颤动患者比例差异均有统计学意义(均P<0.05)｡见表2｡

2.2 观察指标比较

小动脉闭塞型亚组中,校正年龄､性别､体质量指数､吸烟史､饮酒史､高血压病､入院时舒张压后行二元Logistic回归分析,结果显示,≤0.20mg/kg､0.21~0.22mg/kg､0.23~0.24mg/kg､0.26~0.27mg/kg和≥0.28mg/kg组获得发病后90d极好神经功能结局可能性与0.25mg/kg组相比差异均无统计学意义(校正后均P>0.05)｡见表3｡各剂量组发病后90d mRS评分分布情况见图1｡与0.25mg/kg组相比,其他各剂量组获得发病后90d良好神经功能结局及更低发病后90d mRS评分(即更好神经功能结局)的可能性､静脉溶栓后24h神经功能改善比例差异均无统计学意义(校正后均P>0.05)｡见表3｡安全性结局方面,小动脉闭塞型亚组中所有剂量组均未发生症状性颅内出血｡

在非小动脉闭塞型亚组中,校正年龄､性别､体质量指数､吸烟史､饮酒史､心房颤动､入院时NIHSS评分､TOAST分型后行二元Logistic回归分析,结果显示,与0.25mg/kg组相比,≤0.20mg/kg组获得发病后90d极好神经功能结局的可能性更低(校正后P=0.039)｡见表4｡各剂量组发病后90d mRS评分分布情况见图2｡以0.25mg/kg组为参考,≤0.20mg/kg组获得更低的发病后90d mRS评分(即更好神经功能结局)的可能性较低(校正后P=0.026),0.21~0.22mg/kg组获得静脉溶栓后24h神经功能改善的可能性更低(校正后P=0.034);各剂量组发生症状性颅内出血的风险与0.25mg/kg组相似(校正后均P>0.05)｡

剔除非小动脉闭塞型亚组中的心源性栓塞型患者(79例)后,0.25mg/kg组为65例,≤0.20mg/kg组为102例, 0.21~0.22mg/kg组为85例, 0.23~0.24mg/kg组为95例, 0.26~0.27mg/kg组为63例, ≥0.28mg/kg组为72例;将各剂量组基线及临床资料比较中P<0.10的变量(年龄､性别､体质量指数､吸烟史､饮酒史､糖尿病)纳入二元或有序Logistic回归模型进行校正,结果显示,非小动脉闭塞型亚组校正前后各剂量组与0.25mg/kg组各观察指标差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表5｡

3 讨论

本研究结果显示,小动脉闭塞型亚组中,其他各替奈普酶剂量组均与0.25mg/kg组发病后90d神经功能结局相似,且均未发生症状性颅内出血;而在非小动脉闭塞型亚组中,≤0.20mg/kg组患者获得发病后90d极好神经功能结局和更低发病后90d mRS评分(即更好功能结局)的可能性较0.25mg/kg组更低, 0.21~0.22mg/kg组获得静脉溶栓后24h神经功能改善的可能性较0.25mg/kg组更低,各剂量组发生症状性颅内出血的风险均与0.25mg/kg组相似｡

Wang等[16]纳入3197例急性缺血性卒中患者,根据阿替普酶(0.6mg/kg)静脉溶栓后90d神经功能结局分为极好神经功能结局组(mRS评分0~1分;1530例)和非极好神经功能结局组(mRS评分2~6分;1667例),结果显示,极好神经功能结局组患者中位入院时NIHSS评分更低[8(5,13)分比16(10,20)分],相较于入院时NIHSS评分0~4分患者,入院时NIHSS评分5~10分(β=-0.9667, P<0.01)､11 ~ 15分(β=-1.9048,P<0.01)和≥16分(β=-2.4569,P<0.01)患者获得静脉溶栓后90d极好神经功能结局的可能性均更小,提示神经功能缺损较轻的缺血性卒中患者或可从低剂量(0.6mg/kg)阿替普酶静脉溶栓治疗中获益｡这或可间接解释本研究小动脉闭塞型亚组[中位入院时NIHSS评分5(4,7)分]中各低剂量组(≤0.20mg/kg组､0.21~0.22mg/kg组和0.23~0.24mg/kg组)均获得与标准剂量(0.25mg/kg)组相似的发病后90d极好神经功能结局的原因｡

本研究非小动脉闭塞型亚组中,相较于0.25mg/kg组,应用≤0.20mg/kg替奈普酶静脉溶栓患者获得发病后90d极好神经功能结局､更低发病后90d mRS评分(即更好神经功能结局)的可能性均较低,且0.21~0.22mg/kg组患者获得静脉溶栓后24h神经功能改善的可能性也较低,提示非小动脉闭塞型卒中患者应用低剂量替奈普酶静脉溶栓治疗效果可能较差｡本研究非小动脉闭塞型患者的病因分型以大动脉粥样硬化型和心源性栓塞型为主,且部分患者接受血管内治疗,此类患者心房颤动发生风险高且栓子为心源性可能性较大[28]｡Wang等[16]研究显示,急性缺血性卒中静脉溶栓后90d极好神经功能结局(mRS评分0~1分)患者中无心房颤动患者比例高于非极好神经功能结局患者[97.3%(330/339)比10.3%(294/2858); β=1.3955,P=0.031]｡既往研究显示,相较于标准剂量阿替普酶静脉溶栓,心源性栓塞型急性缺血性卒中患者行低剂量(0.65mg/kg)阿替普酶静脉溶栓后90d获得极好神经功能结局(mRS评分0~1分)的可能性并未提高(OR=0.17,95%CI:0.02~1.54)[29],可能与此类患者的栓子负荷较大有关[30]｡本研究中,非小动脉闭塞型亚组存在一定比例的心源性栓塞型患者,这可能是该亚组中≤0.20mg/kg组相较于0.25mg/kg组获得发病后90d极好神经功能结局和更低的发病后90d mRS评分(即更好神经功能结局)可能性低的潜在原因,后续剔除心源性栓塞型患者后的结果进一步证实了这一推论｡Kharitonova等[31]研究纳入行标准剂量阿替普酶静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者,根据静脉溶栓后22~36h的CT血管成像或MR血管成像显示的原闭塞血管是否再通分为两组,结果显示,相较于未再通组(357例),再通组(402例)静脉溶栓后24h的NIHSS评分较基线降低更多[6(3,11)分比2(0,5)分, P<0.01],静脉溶栓后24h神经功能改善(NIHSS评分较基线降低40%)为其血管再通的预测因素(OR=5.0,95%CI: 3.7~6.9),且与静脉溶栓后3个月良好神经功能结局(mRS评分0~2分)相关(OR=16.7,95% CI:15.3~18.3)｡本研究非小动脉闭塞亚组中,0.21~0.22mg/kg组患者静脉溶栓后24h神经功能改善比例较0.25mg/kg组更低,或间接提示对于非小动脉闭塞型患者,低剂量替奈普酶静脉溶栓后血管再通情况并不理想｡

既往有研究显示,小动脉闭塞型患者静脉溶栓后症状性颅内出血发生率与非小动脉闭塞型患者相近[4.8%(3/63)比5.3%(51/956),P=0.84][32]｡本研究中小动脉闭塞型亚组各替奈普酶剂量组症状性颅内出血发生率均为0,非小动脉闭塞型亚组各替奈普酶剂量组为1.8%~2.8%,可能与入院时NIHSS评分(OR=1.050,95% CI:1.034~1.066,P<0.01)､心房颤动(OR=5.428,95% CI:1.427~20.640,P= 0.013)和既往卒中史(OR=5.752,95% CI:1.487~22.248,P=0.011)均为静脉溶栓后出血转化的危险因素有关[33-34]｡

本研究存在一定的局限性:(1)本研究为INTACT-China研究的事后分析,且两个亚组的样本量均较小,研究结果的统计效能不足,难以形成确定性结论;(2)本研究缺乏静脉溶栓前后的血管影像学检查结果,未能进一步评估不同剂量替奈普酶静脉溶栓对于早期血管开通的影响;(3)本研究将除小动脉闭塞型以外的其他病因型患者划分为一组,尽管进行了剔除心源性栓塞型的敏感性分析,但仍无法避免不同病因分型对于亚组疗效分析的影响,未来或可扩大样本量,采用倾向性评分匹配的方法进一步分析｡

综上所述,本研究结果表明,发病4.5h内小动脉闭塞型急性缺血性卒中患者行不同剂量替奈普酶静脉溶栓治疗的疗效与标准剂量并未见明显差异;非小动脉闭塞型患者中,低于标准剂量替奈普酶静脉溶栓治疗后获得极好神经功能结局和早期神经功能改善的可能性或更低,这可能与该亚组中存在一定数量的心源性栓塞型患者有关｡未来需开展大样本量､前瞻性队列研究进一步验证｡

上一篇： Neuron:科学家揭示丘脑星形胶质细胞...

下一篇： 【综述】颞浅动脉-大脑中动脉直接血管旁路...