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星形胶质细胞在不同脑区间其形态学、分子及功能存在异质性，这在一定程度上是由区域特异性转录特征所决定的。转录因子核因子I-A（NFIA）对维持海马区星形胶质细胞的形态及神经环路功能具有特异性作用；而SOX9则对维持嗅球星形胶质细胞及其相关神经环路具有特异性作用。NFIA 属于 NFI 家族；该家族的其他成员（ NFIB 和 NFIX）也表达于多个脑区的星形胶质细胞中。

2026年8月13日贝勒医学院Benjamin Deneen团队在Neuron杂志发表文章揭示了丘脑星形胶质细胞NFIX通过GABA能与嘌呤能信号通路调控丘脑-皮质环路及记忆形成过程。

01 星形胶质细胞Nfix敲除选择性增强丘脑-皮层环路电活动，并引起认知与记忆功能障碍

研究人员构建特异性敲除星形胶质细胞NFIX小鼠（以下简称NFIX-CKO小鼠），形态学分析发现NFIX-CKO小鼠躯体感觉皮质、丘脑、丘脑网状核（TRN）星形胶质细胞分支总长度显著减少，主分支数量减少，但在海马、嗅球、脑干及脊髓等区域未见类似结构变化。脑电图（EEG）记录显示，NFIX-CKO小鼠的顶叶及额叶皮质神经元电活动显著增强，其中额叶皮层呈现最为突出的异常振荡节律，其放电模式类似于癫痫样活动的典型特征。NFIX-CKO小鼠在Y-迷宫实验中表现出工作记忆障碍，在新物体认知实验中表现出空间记忆障碍。

利用病毒工具特异性敲除TRN脑区星形胶质细胞NFIX后星形胶质细胞分支结构减少，快速眼动睡眠和非快速眼动睡眠时间均增加，清醒状态下σ波功率显著增加，也表现工作、空间记忆障碍，这些结果表明星形胶质细胞Nfix敲除选择性增强丘脑-皮层环路电活动，并引起认知与记忆功能障碍。

对照组和NFIX-CKO小鼠小鼠丘脑、顶叶皮层、嗅球及海马等脑区星形胶质细胞进行RNA-seq分析，发现丘脑对Nfix敲除表现出最强烈的转录响应，共存在出2130个差异表达基因（DEGs），表明NFIX 以区域特异性的方式调控星形胶质细胞特征，其中在丘脑中的作用最为显著。

图1、NFIX-CKO小鼠丘脑、皮层星形胶质细胞结构复杂性降低

02 NFIX直接作用于 MAOb 调控 TRN 星形胶质细胞 GABA 水平

为进一步探究敲除星形胶质细胞对TRN神经元功能的影响，利用电生理记录发现NFIX-CKO小鼠腹基底（VB）中继神经元（TRN神经元的直接突触后作用位点）自发性兴奋性突触后电流（sEPSCs）的频率、自发性抑制性突触后电流（sIPSCs）的振幅均显著降低，Tonic GABA 抑制性电流显著降低。免疫荧光实验发现NFIX-CKO小鼠星形胶质细胞GABA荧光强度降低。调控GABA合成的酶MaoB蛋白和mRNA水平均降低。

染色质免疫沉淀（ChIP）实验发现NFIX 与 MAOB 启动子结合，表明Maob 是 NFIX 在 TRN 脑区的直接转录靶标。利用病毒工具特异性敲除TRN 脑区星形胶质细胞Maob后，VB中继神经元Tonic GABA 抑制性电流显著降低，并引起认知与记忆功能障碍。NFIX-cKO小鼠TRN 脑区过表达Maob后逆转VB中继神经元Tonic GABA 抑制性电流，并改善认知功能，不影响工作记忆。

图2、敲除NFIX后丘脑Tonic GABA 抑制性电流降低

03 NFIX直接作用于 P2rx7 调控TRN 星形胶质细胞 GABA 水平

对富集GO分子功能进一步分析后发现，Nfix敲除后丘脑区域中ATP相关基因存在显著富集现象，其中嘌呤能受体 P2rx7变化最为显著。原位杂交实验发现NFIX-CKO小鼠丘脑星形胶质细胞P2rx7表达下降，但皮层、海马脑区并不存在类似变化。ChIP）实验发现NFIX 与 P2rx7启动子结合。

利用病毒工具特异性敲除TRN脑区星形胶质细胞P2rx7后星形胶质细胞分支结构减少，钙离子信号发生紊乱，GABA表达降低，VB中继神经元Tonic GABA 抑制性电流显著降低，诱发认知和记忆障碍。NFIX-cKO小鼠TRN 脑区过表达P2rx7后逆转VB中继神经元Tonic GABA 抑制性电流，并改善认知功能，不影响工作记忆。

图3、敲除P2rx7后丘脑星形胶质细胞结构复杂性降低

总结

本文揭示了星形胶质细胞NFIX调控丘脑神经元活性的分子机制：NFIX敲除后丘脑星形胶质细胞Maob和P2rx7表达降低，VB中继神经元Tonic GABA 抑制性电流增强，诱发认知和记忆障碍。

参考文献

Murali et al., Astrocytic NFIX regulates thalamocortical circuits through GABA and purinergic signaling, Neuron (2026),

 https://doi.org/10.1016/j.neuron.2026.07.025

文章中图片均来自于原文

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