Science 周斌/吕爱兰合作揭示心肌缺血后新生冠状侧支动脉形成机制
时间：2026-08-24 23:15:39 热度：37.1℃ 作者：网络
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心血管疾病，尤其是冠状动脉疾病，仍是全球范围内导致死亡和致残的主要原因之一。冠状动脉发生阻塞后，其下游心肌组织因缺血缺氧而坏死，进而引发心肌梗死。目前，临床上主要采用经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉旁路移植术等手段恢复血流灌注，但这些方法均具有侵入性，且常伴随支架内再狭窄、血栓形成及桥血管再狭窄等并发症。因此，如何调动机体固有的血管再生潜能，实现缺血组织的自然再灌注，一直是心血管研究领域长期关注的核心问题。冠状侧支动脉被誉为心脏天然的“旁路系统”，能够绕过阻塞血管为缺血区域提供替代性血流，其存在与否及丰富程度与患者良好的临床预后密切相关。目前，越来越多的研究发现，即使在没有预存侧支动脉的情况下，心脏在损伤后仍能新生侧支动脉。然而，这些新生侧支动脉的确切细胞来源，因缺乏严谨的遗传谱系示踪证据，至今尚不完全清楚。
北京时间8月21日，国际学术期刊Science在线发表了中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)周斌研究组与香港中文大学吕爱兰研究组合作完成的最新研究成果“Tracing the origins of de novo coronary collateral formation in cardiac repair”。研究团队通过构建多种新型遗传谱系追踪工具，系统解析了心肌缺血后新生冠状侧支动脉的细胞来源及形成机制。该成果不仅刷新了人们对冠状侧支循环建立机制的认知，也为缺血性心脏病的再生治疗开辟了新方向。
为了解析新生冠状侧支动脉的真实来源，研究团队首先对新生小鼠在左侧冠状动脉分支结扎诱导心肌缺血后，能够形成连接左右冠状动脉分支的新生侧支动脉，且这些新生血管表达Cx40。通过单细胞转录组测序和双同源重组酶谱系追踪技术，研究团队发现，传统意义上的动脉标志物Cx40除表达于成熟动脉内皮细胞外，还标记一群具有动脉形成潜能的毛细血管内皮细胞，并且这些细胞能够在损伤后参与新生侧支动脉的构建。这一发现提示，既往基于Cx40-CreER系统的谱系追踪结果可能受到两方面因素的影响：一方面，他莫昔芬的持续活化可能直接标记损伤后新形成并表达Cx40的侧支动脉；另一方面，Cx40-CreER所标记的细胞群体本身存在异质性，其中包含具有动脉形成潜能的毛细血管内皮细胞。上述因素可能共同导致既往研究中对原有动脉内皮细胞在新生侧支动脉形成中贡献的高估。
为避免传统诱导型谱系追踪策略可能带来的干扰，研究团队进一步开发并应用了多套新的遗传追踪工具。其中，双同源重组酶谱系追踪系统通过两个独立的重组事件提高了遗传标记的严格性；另一方面，研究团队建立了一种基于细胞接触的synNotch遗传记录系统。该系统不依赖他莫昔芬诱导，也不依赖单一动脉特异性分子标志物，而是利用成熟动脉内皮细胞通常被血管平滑肌细胞包裹的组织学特征，对历史上与平滑肌细胞发生接触的成熟动脉内皮细胞进行遗传记录。利用这些相互独立的遗传学策略，研究团队重新评估了心肌缺血后新生冠状侧支动脉的形成过程。结果显示，仅有少量新生侧支动脉来源于既有成熟动脉内皮细胞，而大多数新生侧支动脉来源于非动脉内皮细胞。
为了进一步明确不同血管内皮细胞对侧支动脉形成的贡献，研究团队开发了一套新型遗传谱系追踪系统。该系统能够实现原有动脉内皮细胞标记的同时，特异性记录由毛细血管转变而来的动脉内皮细胞，从而有效避免大量毛细血管信号的干扰，更加精准、直观地解析新生侧支动脉的细胞来源。利用该系统，研究人员发现，大多数新生侧支动脉来源于毛细血管内皮细胞，而仅有少量来源于既有动脉内皮细胞(包括部分Cx40阳性细胞)。这一结果有力证明，毛细血管而非原有动脉是心脏损伤后新生侧支动脉形成的主要细胞来源。研究团队进一步通过遗传学手段特异性清除毛细血管来源的新生侧支动脉，结果发现，侧支动脉缺失后，心肌纤维化程度明显加重，心肌损伤面积显著扩大，表明这些新生侧支动脉在恢复缺血区域血流灌注以及促进心脏修复与再生过程中发挥着关键作用。
研究团队进一步发现这种毛细血管向动脉转化的能力在成年小鼠心肌缺血后同样能够观察到。在机制研究方面，研究团队发现持续激活VEGF受体虽然能够促进毛细血管获得动脉特征，但会阻碍血管进一步成熟。相比之下，利用修饰mRNA (modRNA)技术实现VEGFA的短暂高表达，则能够有效促进功能性动脉形成，并显著减少心肌瘢痕面积、改善心功能。为了进一步揭示其分子机制，研究团队发现转录因子YY1在心梗后的内皮细胞中显著上调，并受到VEGFA调控。遗传学实验证明，敲除YY1会明显削弱毛细血管向动脉转化的能力。随后，研究人员结合RNA测序、CUT&RUN、ChIP-qPCR等技术发现，YY1通过招募组蛋白甲基转移酶SETD1A，促进H3K4三甲基化修饰，从而增强Notch信号通路关键下游因子HES1转录活性，最终驱动毛细血管内皮细胞向动脉命运转变。研究由此描绘出一条VEGFA–YY1–SETD1A–H3K4me3–HES1调控侧支动脉形成的关键信号通路。
综上所述，该研究通过多套相互独立的遗传谱系追踪策略，系统解析了心肌缺血后新生冠状侧支动脉的细胞来源。研究发现，新生冠状侧支动脉主要来源于毛细血管内皮细胞，而非原有动脉内皮细胞的重排组装；同时揭示了VEGFA驱动毛细血管动脉化的关键表观遗传调控机制。该研究不仅重新定义了冠状侧支动脉形成的细胞学基础，也为促进心脏血运重建和缺血性心脏病的治疗提供了重要理论依据和潜在干预靶点。
中国科学院分子细胞科学卓越创新中心(生物化学与细胞生物学研究所)周斌研究员和香港中文大学吕爱兰教授为该论文共同通讯作者。分子细胞科学卓越创新中心博士后张铭珺、副研究员韩茂莹，香港中文大学博士生侯杨峰，分子细胞科学卓越创新中心博士后刘子鑫、博士生王奕琏为该论文共同第一作者。该研究得到南方模式生物公司、集萃药康公司、分子细胞卓越中心动物实验技术平台、细胞分析技术平台和分子技术平台的大力支持。该研究得到中国国家重点研发计划、深圳医学研究基金、国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项、中国科学院基础研究青年科学家项目、香港研究资助委员会、上海市基础研究特区计划、上海市自然科学基金、上海市市级科技重大专项、中国科学院—裘槎基金会联合实验室资助计划、新基石研究员项目的联合资助。
原文链接：
https://doi.org/10.1126/science.ady3027
