Circ Res 从抗炎到促修复：山东大学秦承雪、周晓君、陈玉国团队揭示FPR1偏向性信号重塑中性粒细胞功能，为外周动脉闭塞病治疗提供新策略
时间：2026-08-24 23:16:06 热度：37.1℃ 作者：网络
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外周动脉闭塞病(Peripheral Arterial Occlusive Disease, PAOD)是导致严重肢体缺血的重要血管疾病。随着病情进展，患者可出现持续性缺血性疼痛、组织坏死，严重者甚至需要截肢，并面临较高的死亡风险。对于无法接受血运重建治疗或从中获益有限的患者，目前临床仍缺乏有效手段促进缺血组织血管再生和肢体血流恢复。如何在抑制炎症损伤的同时保留组织修复与血管再生能力，是PAOD治疗面临的重要难题。
2026年8月21日，山东大学药学院秦承雪教授及山东省千佛山医院周晓君教授团队，联合山东大学齐鲁医院陈玉国教授团队在国际心血管领域权威期刊Circulation Research发表题为“FPR1-Driven Neutrophil-Endothelial Cell Axis Promotes Angiogenesis in PAOD”的研究论文。研究揭示了一条此前未被充分认识的甲酰肽受体1 (FPR1)驱动中性粒细胞—内皮细胞促进缺血后血管再生的新机制。更重要的是，研究发现FPR1偏向性激动剂Cmpd17b能够选择性削弱Ca²⁺相关的促炎信号，同时保留炎症消解和促血管新生效应，并通过CCL2-HMOX1轴促进缺血组织血管新生和血流恢复。该研究提出了一种不同于传统抗炎治疗的新思路：不是简单抑制炎症，而是精准重塑炎症信号，推动免疫反应由损伤向修复转变。
1. FPR1：连接炎症消解与血管再生的关键调控节点
研究团队首先对PAOD患者腓肠肌转录组进行分析，系统筛选与炎症消解及血管新生相关的受体分子，发现FPR1在PAOD组织中显著上调。进一步在小鼠下肢缺血模型中证实，Fpr1缺失会导致炎症持续加剧、新生血管形成受损，并显著延缓缺血下肢血流恢复。这些结果表明，FPR1并非单纯参与调控炎症反应，而是在缺血组织修复过程中发挥着双重调节作用，通过协调炎症消解与血管再生，成为连接免疫应答和组织修复的重要分子枢纽。
2. FPR1驱动中性粒细胞由“促炎”向“促修复”表型转变
进一步机制研究发现，在缺血组织的免疫细胞群中，FPR1主要表达于中性粒细胞。回输携带正常Fpr1中性粒细胞能够显著改善Fpr1缺失小鼠的血管新生和血流恢复；而在中性粒细胞中特异性敲除Fpr1，则会再次导致血管新生不足和肢体灌注恢复障碍。这一发现突破了长期以来将中性粒细胞视为单纯炎症损伤效应细胞的传统认识，并进一步揭示了其参与缺血组织修复的功能基础：FPR1通过重塑中性粒细胞的功能状态，推动其由促炎反应向促修复功能转变，使中性粒细胞得以连接炎症消解与血管新生过程，进而成为促进缺血组织修复的重要效应细胞。
3. 偏向性激活FPR1，实现“抑炎不抑修复”
由于FPR1同时参与炎症与组织修复，研究进一步提出一个关键问题：能否保留其促进修复的有益信号，同时避免过度炎症带来的组织损伤？基于前期对FPR1偏向性激动剂Cmpd17b的研究，团队发现该化合物能够选择性重塑中性粒细胞中FPR1下游信号网络，显著减弱Ca²⁺动员及相关促炎反应，同时保留AKT、ERK、p38和JNK等与炎症消解及组织修复相关的信号输出。
在小鼠下肢缺血模型中，Cmpd17b可显著减轻炎症、促进血管新生并加速缺血肢体血流恢复；而在中性粒细胞耗竭或中性粒细胞特异性敲除Fpr1后，上述保护效应基本消失。由此证明，FPR1并非只能被简单“打开”或“关闭”，其信号输出可以通过偏向性调控进行精准重塑，从而实现“抑炎不抑修复”的治疗效果。
4. CCL2-HMOX1信号轴：连接免疫调控与血管新生
那么，获得促修复表型的中性粒细胞又是如何促进新血管形成的呢？通过时间序列RNA-seq、STEM聚类及加权基因共表达网络分析(WGCNA)，研究团队锁定了连接中性粒细胞与内皮细胞的关键通讯轴，即CCL2-HMOX1信号。研究发现，Cmpd17b激活中性粒细胞FPR1后，可促进趋化因子CCL2释放，继而诱导内皮细胞HMOX1表达上调，增加血管新生能力；而当FPR1或CCL2被阻断后，这一促血管生成效应显著减弱。基于上述发现，研究由此建立了完整的机制链条：FPR1偏向性激活→中性粒细胞释放CCL2→内皮细胞HMOX1上调→血管新生与血流恢复，揭示了免疫调控驱动组织修复的新机制。
5. 人体遗传变异提供“天然偏向性”证据
为了评估上述机制的临床相关性，研究团队进一步分析了人FPR1 rs867228遗传变异的功能特征。结果发现，该变异呈现出与Cmpd17b类似的偏向性信号模式。在人源中性粒细胞中，rs867228变异可优先削弱Ca²⁺动员等促炎信号，同时较好地保留促进炎症消解和血管再生的保护性信号。相应地，携带该变异的PAOD患者整体表现出较低的炎症倾向和更有利于组织修复的生物学特征，形成类似“低炎症、高修复”的功能表型。这一发现为FPR1偏向性调控策略提供了重要的人体遗传学证据，表明选择性抑制FPR1促炎功能、同时保留其组织修复能力，不仅能够通过药物实现，也具有明确的人体生物学基础和潜在临床转化价值。
结论与展望
本研究揭示了FPR1驱动的中性粒细胞—内皮细胞互作在PAOD缺血后血管再生中的关键作用，构建了“FPR1偏向性激活—中性粒细胞CCL2释放—内皮细胞HMOX1上调—血管新生与血流恢复”的完整机制链条，从而阐明了中性粒细胞在缺血组织中由炎症效应向血管修复效应转化的重要分子基础。进一步结合药理学干预及人FPR1 rs867228遗传变异分析，本研究从分子机制、功能调控和人群遗传学等多个层面支持了FPR1偏向性信号在缺血性血管修复中的关键作用及其潜在临床价值。
本研究进一步突破了传统抗炎治疗“单纯抑制炎症”的思路。长期以来，抗炎主要聚焦于减少免疫反应带来的组织损伤，但过度抑制炎症往往也会削弱免疫细胞参与组织修复和血管再生的有益功能。本研究表明，通过偏向性调控FPR1信号，可以选择性抑制促炎反应，同时保留并增强促修复和促血管再生功能，实现“抑炎不抑修复”的精准干预。
这一发现不仅为理解炎症消解与组织再生之间的动态平衡提供了新的理论框架，也为PAOD及其他缺血性血管疾病提供了不同于传统抗炎或单纯促血管生成治疗的新策略。未来，靶向FPR1偏向性信号有望成为兼顾炎症控制和组织修复的创新治疗方向，并为基于GPCR偏向性信号的精准药物研发和临床转化提供重要理论依据。
该论文由山东大学药学院秦承雪教授、山东省千佛山医院周晓君教授和山东大学齐鲁医院陈玉国教授共同通讯，山东大学药学院博士研究生李凤阳为第一作者。研究获得Monash大学药学院赵佩珅教授、Owen L. Woodman教授等合作团队支持，并受到国家自然科学基金、山东省泰山学者工程、中国博士后科学基金、澳大利亚研究理事会未来领军人才基金、山东省重点研发计划及国家留学基金管理委员会等项目资助。
原文连接：
https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCRESAHA.126.328454
