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编者按

随着循证医学证据的不断积累，既往被认为疾病进展风险低、无需抗病毒治疗的免疫耐受期（IT）人群，其临床管理策略正面临根本性变革。近期发布的亚太肝病学会（APASL）慢性乙型肝炎管理临床实践指南（2026年版）明确指出，IT期人群仍存在疾病进展和肝癌风险，并提出“全治”策略，中期目标是实现以HBsAg清除为基础的临床治愈，最终目标旨在提高患者的远期生存率及生活质量。

云南省第一人民医院的耿嘉蔚教授与昆明理工大学的夏雪山教授团队前期联合发表的荟萃分析已表明，IT期成人患者联合干扰素α（IFNα）治疗后，HBsAg清除率和HBeAg清除率/血清学转换率均显著高于核苷（酸）类似物（NAs）单药治疗。近期，该团队公布的一项前瞻性研究进一步证实，联合Peg-IFNα-2b治疗可显著提高IT期人群的HBsAg清除率、HBeAg血清学转换率和HBV DNA转阴率，随着治疗时间的延长疗效持续提升，这一结果为IT期人群的临床管理提供了关键的循证医学证据。

研究方法

一项前瞻性、开放标签、探索性队列试验，于2021年5月至2023年1月期间连续纳入286例符合免疫耐受期诊断标准的慢性HBV感染者。依据EASL 2017年指南，免疫耐受期定义为HBsAg阳性持续超过6个月、HBeAg阳性、HBV DNA > 10⁷ IU/mL、ALT < 40 U/L，肝活检或无创检查结果显示无肝纤维化（FibroScan值 < 7.3 kPa）、无或轻度肝组织炎症。患者入组前6个月内未接受任何抗病毒治疗。根据患者意愿分为三组：

• Peg-IFNα-2b联合组（n = 103）：患者先接受Peg-IFNα-2b（180 μg/周）单药治疗12周，之后联合替诺福韦二吡呋酯（TDF）治疗至48周，后续患者可选择TDF单药治疗至96周或延长联合Peg-IFNα-2b治疗至72 - 96周，最长不超过96周；

• TDF单药组（n = 125）：接受TDF单药治疗96周；

• 对照组（n = 58）：不接受抗病毒治疗，仅随访观察至96周，若随访期间转为免疫活动期则启动标准抗病毒治疗。

在基线及第12、24、48、72、96周时所有患者进行规律随访，96周后每3至6个月随访一次。主要研究终点为96周时的病毒学应答（VR）率（血清HBV DNA < 10 IU/mL），以及HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率；次要研究终点包括累积HBeAg血清学转换率和累积HBsAg清除率，以及96周时的HBsAg降幅。

基线特征

意向治疗（ITT）人群中，患者的中位年龄为29岁，54.9%为女性，HBV基因型以B、C型为主，35例经腹部超声诊断为代谢相关脂肪性肝病。三组患者间的其他基线特征和人口学数据无显著差异。

三组患者的基线特征（ITT人群）

研究结果

01 免疫耐受期患者基于Peg-IFNα-2b治疗更有利于降低HBsAg水平

48周时，Peg-IFNα-2b联合组有27.2%的患者获得HBsAg < 1000 IU/mL；TDF单药组直至第96周仍未有患者实现HBsAg < 1000 IU/mL。

各组患者的治疗过程及随访结局

基于符合方案集（PP集）分析，96周时Peg-IFNα-2b联合组的HBsAg降幅显著大于TDF单药组（p < 0.001）。

PP集，三组各关键访视点的中位HBsAg水平

02 Peg-IFNα-2b联合治疗组96周时HBV DNA转阴率、HBeAg血清学转换率及HBsAg清除率均显著优于TDF单药组

ITT分析显示，Peg-IFNα-2b联合组96周时的VR率（71.8% vs. 53.6%, p = 0.005）、HBeAg血清学转换率（15.5% vs. 1.6%, p < 0.001）和HBsAg清除率（10.7% vs. 0%, p < 0.001）均显著高于TDF单药组。

ITT集，联合组与单药组48周和96周的疗效比较

（A）VR率、（B）HBeAg血清学转换率、（C）HBsAg清除率

Peg-IFNα-2b联合组中，48周后选择不同治疗策略的患者，96周时的临床结局存在差异：

• 转为TDF单药治疗（n = 66）：96周时72.7%获得VR，9.1%实现HBeAg血清学转换，无一例获得HBsAg清除。

• 继续Peg-IFNα-2b联合治疗（n = 27）：100%实现VR，25.9%实现HBsAg清除且HBeAg血清学转换，另有3例仅实现HBeAg血清学转换，4例获得HBsAg清除但HBeAg尚未转阴。值得注意的是，96周获得HBsAg清除的11例患者中，有6例是延长治疗期间获得的HBsAg清除。

03 Peg-IFNα-2b联合组累积应答率随治疗时间延长进一步增加

Peg-IFNα-2b联合组ITT和PP集第48周累积HBeAg血清学转换率分别为6.4%和6.5%，第96周均升高至17.2%；均显著高于TDF单药组（p 均< 0.001）。

Peg-IFNα-2b联合组ITT和PP集第48周累积HBsAg清除率均为5.4%，第96周不断升高至11.8%；均显著高于TDF单药组（p 均< 0.001）。

两组累积HBeAg血清学转换率和HBsAg清除率比较

（A、B）ITT、PP集，累积HBeAg血清学转换率

（C、D）ITT、PP集，累积HBsAg清除率

04 年龄、24周时HBsAg降幅是免疫耐受期患者HBeAg血清学转换和/或HBsAg清除的独立预测因素

单因素和多因素Logistic回归分析显示，年龄< 30岁（比值比 [OR] = 0.217, 95% CI: 0.048-0.976, p = 0.046）和24周时HBsAg降幅>1 log₁₀ IU/mL（OR = 13.976, 95% CI: 2.506 - 77.932, p = 0.003）是HBeAg血清学转换和/或HBsAg清除的独立预测因素。

肝霖君有话说

IT期人群通常无或仅有轻微肝组织炎症，免疫系统尚未被激活，这是既往认为这类患者抗病毒治疗疗效不佳、不推荐治疗的重要原因之一。为提高疗效，本研究在研究设计上做了重要探索，为临床管理提供了可借鉴的思路：

1. 先激活免疫、再联合抗病毒，实现从“免疫耐受”到“免疫应答”的转化：Peg-IFNα-2b具有抗病毒和免疫调节双重作用。为打破免疫耐受，本研究设置了12周的Peg-IFNα-2b单药治疗期，激活免疫系统后，再联合TDF治疗。这一设计的优势或可从研究结果中得到验证：Peg-IFNα-2b联合组ITT和PP集第96周累积HBeAg血清学转换率均为17.2%，累积HBsAg清除率均为11.8%，而TDF单药组无一例实现HBsAg清除，提示先激活免疫、后清除病毒的策略切实可行。

2. 应答良好者延长疗程，进一步提升临床获益：27例因48周时HBsAg显著下降而选择延长联合治疗的患者，96周时全部获得了病毒学应答，也有更多患者获得了HBsAg清除，这表明延长Peg-IFNα-2b联合治疗时间或可进一步提高疗效。

3. 精准识别优势人群，实现个体化决策：本研究发现，24周HBsAg降幅>1 log₁₀ IU/mL是应答的独立预测因素，临床上这类患者或可追求更高目标。

综上，本研究为IT期人群的临床管理提供了重要的循证医学证据及可借鉴的治疗策略，期待后续更大样本、更长随访的研究进一步验证和优化该方案，助力更多IT期患者早日实现临床治愈。

参考文献：

Liu M, Zuo L, Zhang Y, et al. Pegylated Interferon-based Treatment Improves Response Rates in Immune-tolerant Patients with Chronic Hepatitis B: A Prospective Trial[J]. J Clin Transl Hepatol. 2026, 14(4): 452-461.

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