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摘要:目的探讨中-重度脑白质高信号(WMH)伴血管源性认知障碍非痴呆(VCIND)患者脑低频振幅分数(fALFF)及功能连接改变,并分析其与认知障碍的关系｡方法前瞻性连续纳入2024年5月至2025年5月于首都医科大学宣武医院神经内科门诊就诊并行头部静息态功能MRI(rs-fMRI)检查的存在中-重度WMH(Fazekas评分3~6分)的脑小血管病(CSVD)患者｡收集所有患者的一般资料,包括年龄､性别､受教育年限､血管危险因素(高血压病､糖尿病､高脂血症､心脏病)､载脂蛋白E(ApoE)基因分型(经HhaⅠ限制性内切酶酶切检测ApoEε2､ε3､ε4等位基因携带状态,基因分型包括ε2/ε2､ε2/ε3､ε2/ε4､ε3/ε3､ε3/ε4､ε4/ε4)｡采用简易精神状态检查(MMSE)量表及蒙特利尔认知评估(MoCA)量表评估整体认知功能,采用世界卫生组织-加州大学洛杉矶分校听觉词语学习测验评估记忆功能(包括即刻回忆､长时延迟自由回忆､长时延迟再认),采用数字广度测验(DST;DST顺向和DST逆向)评估注意力和工作记忆力,采用连线测验A(TMT-A)和TMT-B评估执行功能,采用波士顿命名测验(BNT)评估语言功能,采用日常生活能力(ADL)量表､神经精神问卷(NPI)和老年抑郁量表(GDS)评估ADL及相关情绪状态｡以伴VCIND的中-重度WMH患者为VCIND组,无认知障碍主诉且临床痴呆评定量表评分0分的中-重度WMH患者为认知正常组｡状态受试者于入组当日完成头部MRI数据采集,所有rs-fMRI及结构MRI序列在同一扫描时段内一次性完成,基于预处理后的rs-fMRI数据计算fALFF,利用SPM12软件控制混杂因素[性别､年龄､受教育年限及头动参数(平均逐帧位移)]后采用双样本t检验比较两组全脑fALFF的差异,以P_未校正<0.001且团块体素≥20个的脑区为组间fALFF存在差异的脑区｡将组间fALFF存在差异的脑区定义为种子点,计算各种子点的平均时间序列与全脑所有其他体素时间序列的Pearson相关系数r值(对应体素的初始功能连接值),并进行Fisher Z转换后得到最终功能连接值｡控制混杂因素后对两组受试者全脑的最终功能连接值进行双样本t检验,以体素水平下P_未校正<0.001､团块水平下错误发现率(FDR)多重比较校正后P_FDR<0.05及团块体素≥20个的脑区为功能连接存在差异的脑区｡采用自动解剖标记图谱(AAL)模板对以上差异脑区进行解剖定位,以蒙特利尔神经学研究所(MNI)标准脑模板进行空间配准与坐标标定,记录各差异脑区的MNI坐标｡基于一般线性模型,在控制混杂因素后,将VCIND组差异脑区fALFF､功能连接分别与各神经心理学量表评估结果进行Spearman相关性分析｡结果共纳入71例存在中-重度WMH的CSVD患者,男35例,女36例,年龄50~79岁,平均(67±7)岁,其中VCIND组39例,认知正常组32例｡(1)与认知正常组相比,VCIND组MMSE量表､MoCA量表､即刻回忆､长时延迟自由回忆､长时延迟再认､DST顺向､DST逆向及BNT评分均下降,ADL量表评分升高,TMT-A､TMT-B时间延长(均P<0.05)｡(2)rs-fMRI分析显示,与认知正常组比较,VCIND组右侧枕下回fALFF增高(P_未校正<0.001,团块体素≥20个);功能连接分析显示,VCIND组右侧枕下回与团块1(双侧距状回及舌回)的功能连接较认知正常组增高(P_未校正<0.001,团块水平P_FDR<0.05,团块体素≥20个)｡(3)Spearman相关性分析显示,VCIND组右侧枕下回fALFF与即刻回忆(r_s=-0.30,P=0.012)､长时延迟自由回忆(r_s=-0.36,P=0.002)､长时延迟再认(r_s=-0.26,P=0.030)及BNT评分(r_s=-0.24,P=0.043)均成负相关;右侧枕下回与团块1(双侧距状回及舌回)功能连接与MMSE量表(r_s=-0.30,P=0.012)､即刻回忆(r_s=-0.36,P=0.002)和长时延迟自由回忆(r_s=-0.36,P=0.002)评分均成负相关｡结论伴VCIND中-重度WMH患者右侧枕下回fALFF及右侧枕下回与团块1(包括双侧距状回及舌回)功能连接存在改变,其可能为言语记忆､命名能力､整体认知功能减退的影像学标志物｡本研究结论需扩大样本量并开展多中心纵向研究进一步验证｡

脑白质高信号(white matter hyperintensities,WMH)作为一种在MRT2加权成像及液体衰减反转恢复(FLAIR)序列呈现高信号的神经影像学表现,是脑小血管病(cerebral small vessel disease,CSVD)典型的影像学标志物之一[1]｡1987年,Fazekas等[2]将归因于小血管病变的脑白质损伤按严重程度分为轻(Fazekas评分1~2分)､中(Fazekas评分3~4分)､重(Fazekas评分5~6分)度｡研究表明,中-重度WMH与认知障碍存在相关性[3]｡血管性认知障碍是由脑血管病及其危险因素所致的认知障碍,为我国60岁及以上人群认知障碍的第二大病因[4]｡皮质下缺血性血管性认知障碍是血管性认知障碍的临床分型之一,由CSVD引起,典型头部MRI表现为WMH与腔隙灶[5]｡血管性认知障碍按照临床严重程度分为血管性轻度认知障碍和血管性痴呆,其中血管性轻度认知障碍即血管性认知障碍非痴呆(vascular cognitive impairment-no dementia,VCIND),是指存在≥1个认知域受损但不影响工具性日常生活能力(activities of daily living,ADL)或ADL[6-7]｡研究表明,WMH负荷与血管性认知障碍密切相关,特别是在信息处理速度､执行功能､注意力和工作记忆方面,且可增加进展为痴呆的风险[8]｡基于传统MRI评估的WMH体积联合神经心理学评估量表在早期､精准识别认知功能即将衰退的高危个体方面的敏感度与特异度有限,WMH体积无法体现亚临床隐匿损伤,可导致早期认知衰退人群漏诊;其次,神经心理学量表评估具有滞后性,难以进行早期预警,且受年龄､受教育程度､情绪干扰大;此外,个体脑储备差异大,同等白质损伤下认知表现分化明显,易出现假阳性､假阴性,因此需寻找更为敏感的影像学生物标志物,以实现血管性认知障碍的早期预警与干预｡

静息态功能MRI(resting-state functional MRI,rs-fMRI)为研究WMH相关脑功能改变的重要影像学技术手段[9],其评估局部脑区活动的参数主要包括低频振幅､低频振幅分数(fractional amplitude of low-frequency fluctuations,fALFF)､局部一致性等,其中fALFF可量化局部神经元自发活动强度,研究表明,WMH患者fALFF存在特征性改变,且与特定认知功能损害相关[10]｡功能连接分析可评估不同脑区间神经活动的同步性[11]｡研究显示,WMH患者存在默认网络､额顶控制网络等高级认知网络连接紊乱[12-13]｡目前研究多孤立探讨fALFF(局部活动)或功能连接(网络连接)单一指标在WMH患者血管性认知障碍相关认知损害发生机制方面的作用,缺乏对“局部脑活动-脑网络连接”整体功能环路交互作用与协同价值的综合探究｡将fALFF局部活动与脑功能连接特征相结合可能有利于早期识别中-重度WMH伴VCIND患者脑功能网络代偿失衡,进而提升脑功能影像学对该类患者疾病早期进展风险的预测效能｡本研究拟探讨伴VCIND的中-重度WMH患者脑fALFF与功能连接的变化及其与认知障碍的关系,以期为探索中-重度WMH患者认知障碍的早期识别提供参考｡

1 对象与方法

1.1 对象

前瞻性连续纳入2024年5月至2025年5月于首都医科大学宣武医院神经内科门诊就诊并行头部rs-fMRI检查的存在中-重度WMH的CSVD患者｡本研究方案经首都医科大学宣武医院医学伦理委员会审核批准(伦理审批号:临研审[2024]092号-002)｡所有患者签署了研究知情同意书｡

纳入标准:(1)年龄50~80岁;(2)经Fazekas量表[2]评估FLAIR序列脑内WMH为中度(Fazekas评分3~4分)或重度(Fazekas评分4~6分);(3)具备汉语读写能力且为右利手;(4)无或仅有极轻微的海马或内嗅皮质萎缩(内侧颞叶萎缩评分为0~1分)[14];(5)无大脑皮质或分水岭区梗死,无脑出血或脑积水;(6)无认知障碍或轻度认知障碍:临床痴呆评定量表[15]评分为0.0~0.5分｡

排除标准:(1)有特定病因造成的白质病变(如多发性硬化､脑白质营养不良､间质性脑水肿等);(2)严重或不稳定的系统性疾病(如失代偿性心力衰竭Ⅲ-Ⅳ级､呼吸衰竭､肝肾功能不全､晚期恶性肿瘤､严重内分泌疾病未控制);(3)严重影响神经心理学测试进行的视力或听力障碍;(4)存在MRI检查禁忌证和其他可能混淆结果解释的影像学异常;(5)关键临床或影像学资料缺失或不完整｡

1.2 资料收集

收集所有患者的一般资料,包括年龄､性别､受教育年限､血管危险因素(高血压病[16]､糖尿病[17]､高脂血症[18]､心脏病[19])､载脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)基因分型(采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性技术,经HhaⅠ限制性内切酶酶切检测ApoEε2､ε3､ε4等位基因携带状态,基因分型包括ε2/ε2､ε2/ε3､ε2/ε4､ε3/ε3､ε3/ε4､ε4/ε4;患者基因型中携带至少1个目标等位基因即定义为该等位基因阳性,未检出对应等位基因则为阴性)｡

1.3 神经心理学评估及VCIND诊断

采用标准化量表对中-重度WMH患者进行神经心理学评估,其中整体认知功能采用简易精神状态检查(mini mental state examination,MMSE)量表[20]及蒙特利尔认知评估(Montreal cognitive assessment,MoCA)量表[21];使用世界卫生组织-加州大学洛杉矶分校听觉词语学习测验评定记忆功能,该测验包括即刻回忆(总分0~45分)､长时延迟自由回忆(总分0~15分)和长时延迟再认(总分0~15分),分值越高表示记忆表现越好[22];采用数字广度测验(digitalspan test,DST;DST顺向和DST逆向)评估注意力和工作记忆力;采用连线测验A(trail-making test,TMT-A)和TMT-B评估执行功能;采用波士顿命名测验(Boston naming test,BNT)评估语言功能;采用ADL量表､神经精神问卷(neuropsychiatric inventory,NPI)和老年抑郁量表(geriatric depression scale,GDS)评估ADL及相关情绪状态[23]｡

本研究中VCIND的诊断均由3名具有5年以上工作经验的神经内科医师组建共识小组确认,VCIND诊断需满足以下标准[24]:(1)主诉或知情者报告存在涉及记忆和(或)其他认知领域的障碍,且持续时间至少3个月;(2)患者既不符合正常认知状态亦未达到痴呆标准(至少在临床痴呆评定量表[15]1个领域评分≥0.5分,总分≤0.5分,且MMSE量表评分满足小学学历者≥20分,初中及以上学历者≥24分[14,25-26]);(3)ADL正常或轻度受损,定义为临床痴呆评定量表[15]中3项功能性领域(家务与爱好､社区事务､个人照料)总分≤1.5分;(4)MRI存在广泛或融合的WMH,排除特定病因造成的白质病变(如多发性硬化､脑白质营养不良､间质性脑水肿等)[4]｡

1.4 MRI数据采集

采用Siemens Skyra 3.0 T MRI扫描仪,于患者入组当日完成头部MRI数据采集,所有rs-fMRI及结构MRI序列在同一扫描时段内一次性完成｡患者全程保持闭眼､清醒状态并严格限制头部运动｡FLAIR序列重复时间5000ms,回波时间392ms,反转时间1800ms,视野240×240mm2,层厚1mm,翻转角度120°;三维磁化准备快速梯度回波成像,重复时间1690ms,回波时间2.56ms,视野256×256mm²,矩阵256×256,翻转角度12°,层厚1.0mm,层数176层;rs-fMRI重复时间2000ms,回波时间30ms,视野224×224mm²,矩阵64×64,翻转角度83°,共35层,采集时间6min｡

1.5 WMH分级及分组

所有患者完成MRI检查后汇总影像学图像,由2名影像科主治医师采用双盲法独立完成WMH分级,若二者出现分歧,通过协商达成一致｡基于FLAIR序列,采用Fazekas量表[2]评估WMH严重程度,该量表主要针对脑室旁及深部脑白质区域分别评分,评分标准如下:脑室旁WMH0分为无病变,1分为“薄帽”状或“细带”状高信号,2分为平滑环绕型高信号,3分为不规则､高信号扩展至深部白质;深部脑白质高信号0分为无病变,1分为点状高信号,分散分布,2分为病灶开始融合,但尚未形成大片高信号区,3分为病灶融合,形成大片高信号区,总分0~6分,分值越高表示WMH病变越严重｡Fazekas评分总分(脑室周围白质评分+深部白质评分)1~2分为轻度WMH,3~4分为中度WMH,5~6分为重度WMH｡

伴VCIND的中-重度WMH患者为VCIND组,无认知障碍主诉且临床痴呆评定量表[15]评分为0分的中-重度WMH患者为认知正常组｡

1.6 fALFF､功能连接数据预处理及差异脑区比较采用

MATLAB R2020b平台下DPABI软件(http://rfmri.org/dpabi)对患者的rs-fMRI数据进行处理,具体处理流程如下:时间层校正､头动校正(剔除平移距离超过3mm或旋转角度超过3°的个体数据)､空间标准化(重采样体素大小为3.0mm×3.0mm×3.0mm)､空间平滑(半高全宽8mm)､去线性漂移､0.01~0.08Hz带通滤波以及协变量(头动参数平均逐帧位移)回归｡

基于预处理后的rs-fMRI数据计算fALFF,提取各体素血氧水平依赖(blood oxygen level dependent,BOLD)信号的时间序列,经0.01~0.08Hz低频滤波,将低频段信号振幅积分与全频段总振幅积分作比值归一化,得到fALFF,以量化局部大脑自发神经活动水平｡利用SPM12软件,控制混杂因素[性别､年龄､受教育年限及头动参数(平均逐帧位移)]后采用双样本t检验比较两组全脑fALFF的差异｡本研究为探索性分析,未对其进行错误发现率(false discovery rate,FDR)多重比较校正,以体素水平P_未校正<0.001且团块大小(连续P_未校正<0.001的体素数量)≥20个的脑区为组间fALFF存在差异的脑区[27]｡将组间fALFF存在差异的脑区定义为种子点,计算各种子点的平均时间序列(提取预先设定种子区域内所有体素的BOLD时间序列,取该区域内全部体素时间序列的平均值)与全脑所有其他体素时间序列的Pearson相关系数r值(该系数即为对应体素的初始功能连接值),并进行Fisher Z转换后得到最终功能连接值｡控制混杂因素后将两组患者全脑的最终功能连接值进行双样本t检验,以体素水平下P_未校正<0.001､团块水平下P_FDR<0.05及团块体素≥20个[27]的脑区为功能连接存在差异的脑区｡采用自动解剖标记图谱(automated anatomical labeling atlas,AAL)模板对存在差异脑区进行解剖定位,以蒙特利尔神经学研究所(Montreal Neurological Institute, MNI)标准脑模板进行空间配准与坐标标定,记录各差异脑区的MNI坐标｡

1.7 统计学分析

使用SPSS26.0软件进行统计学分析｡采用Shapiro-Wilk检验方法对计量资料进行正态性检验,符合正态分布的计量资料以x-±s表示,组间比较采用t检验,不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M(P25,P75)]表示,组间比较用Mann-Whitney U检验｡计数资料以[例(%)]表示,组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法｡基于一般线性模型,在控制混杂因素后,将VCIND组差异脑区fALFF､功能连接分别与各神经心理学量表评估结果进行Spearman相关性分析｡以P<0.05为差异有统计学意义｡Spearman相关系数(r_s)的取值范围为-1~1,绝对值越大,表示相关性越强,|r_s|<0.3为微弱相关,0.3≤|r_s|<0.5为低度相关,0.5≤|r_s|< 0.7为中度相关,0.7≤|r_s|≤0.9为高度相关,|r_s|>0.9为极高相关｡

2 结果

共纳入71例存在中-重度WMH的CSVD患者,男35例,女36例,年龄50~79岁,平均(67±7)岁,其中VCIND组39例,认知正常组32例｡

2.1 两组一般资料及神经心理学量表评估结果比较

与认知正常组相比,VCIND组MMSE量表､MoCA量表､即刻回忆､长时延迟自由回忆､长时延迟再认､DST顺向､DST逆向及BNT评分均下降,ADL评分升高,TMT-A､TMT-B时间延长(均P<0.05)｡两组年龄､性别､受教育年限､头动参数(平均逐帧位移)及糖尿病､高血压病､高脂血症､心脏病患者比例及ApoE基因分型分布､NPI评分､GDS评分差异均无统计学意义(均P>0.05)｡见表1｡

2.2 两组fALFF､功能连接比较

与认知正常组比较,VCIND组右侧枕下回fALFF增高(体素水平P_未校正<0.001,团块体素≥20个)｡见表2,图1｡VCIND组右侧枕下回与团块1(双侧距状回及舌回)的功能连接较认知正常组增高(体素水平P_未校正<0.001,团块水平P_FDR<0.05,团块体素≥20个)｡见表3,图2｡

2.3 VCIND组差异脑区fALFF､功能连接与各神经心理学量表评估结果的Spearman相关性分析

Spearman相关性分析显示,VCIND组右侧枕下回fALFF与即刻回忆(r_s=-0.30,P=0.012)､长时延迟自由回忆(r_s=-0.36,P=0.002)､长时延迟再认(r_s=-0.26,P=0.030)及BNT评分(r_s=-0.24,P=0.043)均成负相关;右侧枕下回与团块1(双侧距状回及舌回)功能连接与MMSE量表(rs=-0.30,P=0.012)､即刻回忆(r_s=-0.36,P=0.002)和长时延迟自由回忆(r_s=-0.36,P=0.002)均成负相关｡见图3｡

3 讨论

本研究结果显示,与认知正常组相比,伴VCIND的中-重度WMH患者右侧枕下回fALFF更高,Spearman相关性分析结果显示,右侧枕下回fALFF与即刻回忆､长时延迟自由回忆､长时延迟再认､BNT等记忆功能评分成负相关;此外,与认知正常组相比,VCIND组枕下回与枕叶相关脑区团块1(包括双侧距状回及舌回)功能连接增强,且与MMSE量表､即刻回忆及和长时延迟自由回忆多项记忆功能评分成负相关,提示伴有VCIND的中-重度WMH患者神经网络调节可能处于“代偿失调”的状态｡神经代偿是大脑在神经结构损伤或功能障碍发生时通过结构重塑､功能重组或活性增强对受损部分的功能进行替代､弥补或接管,以维持机体整体神经功能稳定[28-29]｡当损伤超出大脑结构储备与动态调节能力,或代偿性网络重构出现失衡时,神经代偿可转为神经失调,从保护性适应转变为加重神经功能损害的病理性过程,这一机制已在脑白质损伤､神经退行性疾病相关研究中得到证实[30-31]｡McDonough和Madan[30]纳入63名中老年人[平均年龄(60.19±6.78)岁]与18名青年[平均年龄(23.22±3.04)岁]对照者进行多模态MRI研究,以分形维数评估脑结构复杂度,以记忆提取任务BOLD信号强度量化顶叶脑活动,结果显示,中老年人群脑结构复杂度降低与顶叶(如楔前叶､下顶叶)代偿性脑活动高激活成负相关(r=-0.43,P=0.0006),且持续过度激活可能通过耗竭神经代偿能力引发代偿失调,最终可能导致情景记忆能力减退｡该研究结果为本研究WMH高负荷驱动VCIND的病理机制提供了一定的跨样本理论支持｡本研究中VCIND组枕叶区域fALFF升高可能为该脑区针对WMH介导的白质损伤产生的早期适应性改变｡WMH主要破坏白质纤维的结构完整性,导致皮质-皮质下及远距离皮质区域间的神经传导效率降低[32]｡Petersen等[33]认为WMH对认知功能的损害程度并不完全取决于病灶体积,更多由病变所累及的神经连接通路受损程度决定,一旦远距离皮质纤维传导通路被WMH中断,脑区间信息传输受阻,大脑则易出现局部脑区过度激活,进而形成代偿失衡的网络重构｡为代偿白质通路损伤引发的神经传导阻滞,大脑可能出现局部神经元自发活动异常亢进及脑区间功能连接过度增强的现象,该异常脑功能代偿重构无法有效弥补CSVD造成的神经结构损伤,反而可能因脑区过度激活打破正常神经网络平衡;最终,代偿失调的脑功能异常模式持续存在可能直接介导患者记忆提取､语言命名等核心认知功能的进行性损害[33]｡既往针对阿尔茨海默病的研究显示,枕叶WMH负荷升高可破坏视觉信息整合神经网络,诱发枕叶内部皮质间信号传导紊乱,造成神经环路失衡,进一步提示枕叶对白质血管损伤较敏感[34]｡

本研究中,与认知正常组相比,VCIND组中-重度WMH患者右侧枕下回fALFF出现改变,右侧枕下回与枕叶相关脑区团块1(包括双侧距状回及舌回)功能连接增强,且这些改变与多项记忆功能成负相关,提示枕叶功能改变并不仅局限于初级视觉加工,而是与记忆等广泛高级认知功能存在密切的病理生理联系｡既往功能MRI相关研究表明,WMH患者视觉相关脑区出现功能连接改变,右侧视觉皮质与右侧背外侧额上回的功能连接值与反映执行抑制能力的Stroop C评分成负相关(r=-0.401,P<0.01),提示视觉皮质功能紊乱可能参与血管性认知障碍的发生发展[35]｡传统观点将枕叶视为单纯的初级视觉中枢,仅负责完成视觉信号接收､识别与初级加工等基础感知功能,极少参与高级认知调控,但近年研究表明,枕叶及视觉联合皮质广泛参与视觉记忆编码､情景记忆巩固､空间认知等高级认知过程,并可通过远距离纤维环路与海马､颞顶叶网络协同完成认知信息加工[36]｡Amedi等[37]纳入10例先天性盲人与7名视力正常对照者,采用基于BOLD的功能MRI技术,以距状沟初级视觉皮质BOLD信号激活强度为核心观测指标,设置词语记忆､动词生成､盲文阅读等6类对照任务对比盲人与视力正常人群枕叶激活模式差异并在盲人群体内分析视觉皮质激活强度与韦氏记忆量表､长时词语再认､数字广度等语言记忆测验结果的相关性,结果显示,先天性盲人执行无视觉输入的语言记忆任务时视觉皮质出现激活,且视觉皮质激活幅度与各类语言记忆得分均成高度正相关(r值为0.64~0.81,均P<0.05)｡Gu等[36]研究表明,枕叶及相关视觉联合皮质可承担视觉记忆的编码功能｡上述研究均表明,视觉皮质具有跨模态可塑性,可直接参与语言记忆高级认知加工过程｡在WMH病理状态下,病变常累及连接海马与枕叶的关键白质纤维束(如扣带束､下纵束),可直接破坏记忆信息的传递与整合,导致神经环路功能失衡进而引发认知损害[38]｡本研究中,相较于认知正常组中-重度WMH患者,VCIND组患者枕叶出现局部功能活动增强及功能连接异常,并与多项认知功能评分成负相关,可能为白质传导受损后神经网络代偿失衡的体现,或可为理解枕叶功能异常参与WMH相关认知障碍的病理机制提供了新的影像学证据｡

本研究显示,伴VCIND的中-重度WMH患者枕叶区域出现的功能变化(fALFF增加及功能连接增强)与多项认知功能评分下降存在微弱至低度负相关(r_s值为-0.25~-0.40)｡尽管相关强度较弱,但该关联仍具有一定的神经生物学意义,提示枕叶功能异常可能参与了VCIND发生发展的病理生理过程｡相关性程度整体偏低,可能是由于认知功能的复杂性(受认知储备能力､其他脑功能网络代偿等多种因素的共同影响)稀释了单一影像学指标与神经心理学量表评估结果间的关联程度[39-41]｡因此,本研究观察到的这一弱相关性仅为枕叶参与高级认知调控的神经影像学指征,不能提示线性因果关系,这也为进一步探索“非核心记忆区”在伴VCIND的中-重度WMH患者中的脑网络机制提供了新的视角｡

本研究存在一定局限性:首先,fALFF分析未进行FDR,仅采用P_未校正<0.001且团块体素≥20个为存在差异脑区,研究结果仅为初步探索,需谨慎解读,未来有待基于更大样本进行严格统计学校正后验证;其次,本研究仅聚焦中-重度WMH患者,未纳入扩大血管周围间隙､脑微出血､腔隙性脑梗死等其他CSVD影像学指标,也未按WMH解剖分布进行亚组分析,可能掩盖其对认知功能影响的异质性机制;此外,尽管两组ApoE ε4基因分型分布差异无统计学意义,但仍不能排除该基因型对认知功能及脑网络特征的潜在影响[42];最后,现有研究证据表明,白质微结构损伤早于WMH并可独立影响脑网络功能[3,43],本研究观察到的脑功能改变可能部分源于早期微结构损伤,仍需后续研究进一步区分｡未来需扩大样本量､开展前瞻性研究,系统纳入多种CSVD影像学指标并设置健康对照组,进一步阐明WMH从微结构损伤到脑网络破坏､最终导致认知功能下降的连续过程,为血管性认知损伤的早期识别提供影像学依据｡

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