Journal of Hepatology | DILI治疗新思考：糖皮质激素并非越早、剂量越大越好「eG学术观察」
时间：2026-08-24 23:17:57 热度：37.1℃ 作者：网络
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导读
药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是临床最具挑战性的肝病之一。它缺乏特异性诊断标志物，临床表型复杂，病程难以预测，目前也缺少得到充分验证的病因治疗。由于DILI涉及免疫激活和炎症反应，糖皮质激素长期以来被视为一种看似合理的治疗选择。尤其随着免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors，ICIs）广泛用于肿瘤治疗，ICIs相关肝损伤（checkpoint inhibitor-induced liver injury，ChILI）日益常见。在部分肿瘤学指南中，明显升高的转氨酶往往会触发大剂量糖皮质激素治疗。然而，这一做法真的改善了患者的临床结局吗？
近期，来自英国诺丁汉大学的Guruprasad P. Aithal教授等在Journal of Hepatology 发表的观点性综述，通过系统梳理随机对照试验、观察性研究及机制证据，对DILI中糖皮质激素的常规应用提出了重要质疑：糖皮质激素虽然可以抑制炎症，却未被证实能够改变急性DILI的自然病程；在部分患者中，大剂量或长期使用甚至可能延缓肝损伤恢复、增加并发症，并可能影响免疫治疗的抗肿瘤获益。因此，DILI治疗的核心不应是“看到转氨酶升高就立即使用激素”，而应转向基于病因排查、动态趋势、肝损伤表型和组织学特征的精准决策。
一、从“抑制炎症”转向“改善临床结局”
糖皮质激素具有明确的抗炎和免疫抑制效应。其与糖皮质激素受体结合后，可抑制NF-κB等炎症信号，减少TNF-α、IL-1β、IL-6和IFN-γ等炎症介质的产生。从机制上看，这似乎非常适合治疗免疫介导的DILI。但作者指出，炎症并不完全等同于损伤，它也是组织修复和再生过程的一部分。在急性肝损伤的恢复过程中，巨噬细胞既参与早期炎症，也参与后期损伤清除和组织修复。如果在病程早期给予过强的免疫抑制，可能在减少炎症指标的同时，干扰必要的再生反应。
ChILI系统综述显示，在接受激素治疗的患者中，约16%仍需二线免疫抑制药物；但所谓“激素难治”有时可能并不代表疾病天然顽固，而是提示最初诊断、肝损伤表型或治疗策略需要重新评估。因此，评价糖皮质激素的疗效不能只看丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）是否短期下降，也应考量：
（1）能否降低急性肝衰竭、肝移植或死亡风险？
（2）能否真正缩短肝损伤持续时间并促进免疫治疗重启？
（3）治疗获益能否超过感染、代谢紊乱、骨质疏松及潜在抗肿瘤效应减弱等风险？
二、传统DILI：生化改善不等于生存获益
现有研究并未证明糖皮质激素可降低急性DILI患者的死亡或肝移植风险。一项纳入135例急性中重度DILI患者的随机试验显示，第1周总胆红素达到预定降幅的患者比例在泼尼松龙组高于支持治疗组（51% vs 27%）。但是，两组在第2、4和12周的疾病缓解以及6个月总体生存方面均无显著差异；在INR≥1.5的患者中，也未观察到明确获益。这提示生化指标下降更快，并不一定意味着肝衰竭风险下降，更不能等同于生存获益。
然而，作者并未完全否定糖皮质激素在所有DILI中的作用。两项慢性DILI随机试验显示，在持续存在肝脏炎症和组织学异常的患者中，糖皮质激素联合甘草酸制剂可提高持续生化缓解率。其中一项研究中，联合治疗组与对照组的持续生化缓解率分别为95%和75%。但这些试验中，相当一部分患者存在自身抗体、IgG升高或明显组织学炎症，致病药物也多为传统药物、草药或膳食补充剂。因此，其研究人群可能富集了药物诱导的自身免疫样肝炎（drug-induced autoimmune-like hepatitis，DI-ALH），不能简单外推至所有慢性DILI患者。
由此，文章提出了更清晰的适应证边界，糖皮质激素可考虑用于：
（1）停药后仍持续进展、但尚未发生肝衰竭的急性DI-ALH；
（2）存在组织学纤维化的慢性DILI；
（3）初步改善或缓解后复发的慢性DILI；
（4）药物反应伴嗜酸性粒细胞增多和全身症状（drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms，DRESS）综合征相关DILI。
对于一般急性DILI，则不应将激素作为常规治疗。
三、ChILI：转氨酶升高不等于需要大剂量激素
目前许多肿瘤学路径根据不良事件通用术语标准（Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE）分级：当ALT达到一定倍数时，即被定义为高级别免疫相关性肝炎，并启动糖皮质激素治疗。然而，CTCAE主要依据转氨酶水平，不能充分反映黄疸、凝血功能障碍、胆汁淤积、胆管病变及真正的肝衰竭风险。如果只根据ALT水平启动激素，可能出现双重风险：一方面误诊ChILI，另一方面使用免疫抑制治疗掩盖肿瘤进展。
现有ChILI研究尚无随机对照试验支持早期常规使用大剂量糖皮质激素。在一项纳入100例ChILI患者的队列研究中，接受激素治疗者ALT降至3倍正常上限以下的中位时间反而更长，分别为23天和14天。另一项采用分步管理方案的前瞻性研究纳入44例CTCAE 3–4级ChILI患者。研究首先停用ICIs并密切观察，仅在肝损伤继续进展或肝活检提示严重坏死性炎症时使用激素。最终30例患者，即约68%，在无需糖皮质激素的情况下得到改善；而14例接受激素治疗的患者中有7例出现治疗相关不良反应。这些结果共同说明：即使属于CTCAE高级别肝损伤，多数患者也可能在暂停ICIs并密切监测后自行改善。
四、ChILI精准管理：观察、分型、活检与选择性治疗
本文给出了可执行的临床算法（见图1）。
图1：ChILI的评估与糖皮质激素治疗决策流程。 根据肝损伤类型及严重程度，首先通过影像学检查排除胆道梗阻、胆管病变和肝转移进展，并动态监测肝脏生化指标。若胆红素或ALT/ALP持续升高，建议进行肝活检：对于胆管病变、胆汁淤积或轻度坏死性炎症，通常不建议使用糖皮质激素；若存在中至重度坏死性炎症、符合ChILI或自身免疫性肝炎的组织学特征，可考虑口服泼尼松龙≤40 mg/d，并争取在4周内逐渐减量停药。ALT，丙氨酸氨基转移酶；ALP，碱性磷酸酶；ULN，正常值上限；MRCP，磁共振胰胆管成像。
来源：原文图3
首先，应根据ALT、碱性磷酸酶（alkaline phosphatase, ALP）及其相对于正常上限的比值计算R值，将肝损伤分为肝细胞型、胆汁淤积型或混合型。随后排除病毒性肝炎、其他药物、酒精、缺血、感染、肌肉损伤、自身免疫性肝病及肿瘤进展等替代诊断。
对于胆汁淤积型或混合型损伤，应尽早进行肝胆影像学检查，必要时完成磁共振胰胆管成像（magnetic resonance cholangiopancreatography, MRCP），排除胆道梗阻和免疫相关性胆管病。ChILI相关胆管损伤通常对糖皮质激素反应较差，盲目增加激素剂量可能只会增加并发症。
对于肝细胞型损伤，在排除胆道梗阻及肿瘤进展后，可每周两次监测肝脏生化指标，而不是仅依据一次ALT结果立即启动免疫抑制。如果胆红素持续升高，或ALT持续进展，应尽快考虑肝活检。
肝活检在此并非单纯为了“确诊DILI”，而是为了回答治疗决策问题：
（1）如果存在中至重度持续性坏死性炎症，或具有与ChILI或自身免疫性肝炎相符的组织学特征，可以考虑糖皮质激素；
（2）如果仅为轻度坏死性炎症，可继续观察；
（3）如果以肝内胆汁淤积或胆管病变为主，通常不建议使用糖皮质激素。
当确有治疗指征时，作者建议采用较为克制的方案：口服泼尼松龙不超过40 mg/d，并争取在4周内逐渐停药，而不是默认使用1–2 mg/kg的大剂量甲泼尼龙并长期维持。需要强调的是，这一建议来自现有证据综合和专家判断，仍需前瞻性试验验证，不能替代个体化、多学科临床评估。
五、转化意义：兼顾肝脏安全与抗肿瘤获益
在ChILI中，激素治疗的影响可能超出肝脏本身。ICIs通过解除免疫抑制、恢复T细胞抗肿瘤活性发挥作用，而全身性大剂量糖皮质激素可能在控制免疫相关不良事件的同时，削弱抗肿瘤免疫。
一项纳入20,163例ICIs治疗患者的研究发现：与较晚使用激素者相比，开始ICIs后2个月内因免疫相关不良事件使用激素者的总体生存较差。这一研究属于观察性分析，不能完全排除严重不良事件本身及其他混杂因素，因此不能直接证明激素导致生存下降。但提示，临床医生在免疫治疗早期启动大剂量激素必须具有明确依据。
由此，本文推动的并不是简单的“少用激素”，而是建立肿瘤科、肝病科、病理科和影像科共同参与的精准管理模式。其潜在应用包括：
（1）将R值和胆红素动态变化纳入电子预警；
（2）为胆汁淤积患者优先安排MRCP；
（3）建立快速肝活检通道；
（4）使用组织学表型选择患者；
（5）统一激素启动、减量和停药标准；
（6）并将“能否安全避免激素”作为未来临床试验的重要终点。
目前，一项比较“密切观察并按需激素救援”与“早期大剂量激素”策略的临床试验（NCT05345847）正在进行，预计将为ChILI的激素节约方案提供更高级别的证据。
七、结语
这篇文章重新定义了DILI治疗中的核心问题：临床需要判断的不是糖皮质激素能否降低转氨酶，而是它能否改善肝衰竭、肝移植、死亡及肿瘤生存等真正重要的结局。
未来DILI管理，尤其是ChILI管理，或将从“转氨酶驱动的大剂量免疫抑制”，逐步转向“病理生物学驱动的选择性干预”。对于确实需要糖皮质激素的患者，精准选择、适度剂量和尽快减停，可能是兼顾肝脏安全与肿瘤获益的最佳路径。
引证本文
Aithal GP, Weber S, Franks H. Corticosteroid Therapy for Drug-induced Liver Injury: Mind the Gap! J Hepatol. 2026 Aug 5:S0168-8278(26)02751-0. doi: 10.1016/j.jhep.2026.07.023
