急性淋巴细胞白血病中枢神经系统受累的发病机制与靶向治疗
时间：2026-08-24 23:33:32 热度：37.1℃ 作者：网络
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中枢神经系统（CNS）受累是急性淋巴细胞白血病（ALL）的一种不良并发症，与患者预后不良相关。对CNS疾病发病机制的不完全理解是CNS ALL诊断和治疗面临临床挑战的主要原因，也严重阻碍了新型生物标志物和治疗方法的开发。近年来，协同性的研究工作显著增进了我们对ALL CNS疾病发病机制的理解。该领域已经揭示了多种ALL细胞浸润CNS的机制，因此，近期的研究焦点已转向ALL如何在该部位持续存在。CNS微环境在ALL存活和治疗耐药中的作用正逐渐显现，其驱动力来自ALL细胞的粘附和代谢重编程，从而揭示了具有治疗潜力的通路。
《Leukemia》近日发表综述，整合了ALL CNS浸润和持续存在方面的最新进展，重点关注白血病细胞在CNS部位建立后能够存活和产生治疗耐药的信号和代谢框架。此外还评估了新型治疗路径和新兴靶向疗法，它们可能增强ALL CNS导向治疗的疗效。
引言
中枢神经系统（CNS）受累仍然是急性淋巴细胞白血病（ALL）治疗中一项重大的临床挑战。尽管在诊断时很少观察到明显的CNS受累，但在复发时，儿童ALL中有31%出现CNS受累，成人ALL中则为5%。遗憾的是，与CNS疾病相关的ALL临床特征很少，包括高危基因组异常、高白细胞增多和T细胞表型。
ALL CNS的诊断颇具挑战性。钆增强MRI是诊断CNS受累的首选影像学技术，但其敏感性较差，限制了其作为ALL独立诊断工具的应用。取而代之的是，通常通过腰椎穿刺（一种侵入性操作）收集ALL患者的脑脊液（CSF），并进行显微镜检查（CSF细胞学）。CSF的流式细胞术分析是一项新兴技术，显示出比细胞学更高的敏感性，但尚未在常规临床实践中广泛采用，因此CSF细胞学仍是诊断CNS受累的金标准。CSF细胞学的结果将患者分为不同的“CNS分期”，这些分期在各研究间并不统一，但通常遵循：CNS1（≤5个白细胞/μL，非白血病性），CNS2（≤5个白细胞/μL，白血病性），和CNS3（>5个白细胞/μL，白血病性）。技术方面也存在困难，可能导致损伤性腰椎穿刺，使CSF标本被ALL细胞污染，可能导致假阳性结果，并在理论上存在将白血病细胞播散至患者CNS的风险。
CSF细胞学敏感性低且可重复性差。虽然CNS3状态的临床意义明确，但CNS2的检测结果不可靠且预后意义不一致，而CNS1则低估了大多数患者的疾病负荷。在普遍采用CNS导向治疗之前，大多数ALL患者会在CNS复发，但诊断时仅有不到5%被归类为CNS3。最近Winick等人的研究发现，无论细胞计数如何，CSF中存在原始细胞都是预后不良的独立预测因子。这些结果表明，当前的分期系统能对明显的CNS疾病进行分层，但会低估低水平的CNS受累，从而限制了风险适应性治疗的实施。因此，迫切需要更可靠、更敏感的CNS分期技术。
检测CNS微小残留病的努力受到CSF取样侵入性、用于分析的CSF样本量有限以及缺乏基于血液的CNS受累标志物的阻碍，但最近用于测量CNS受累的低起始量分子平台已经出现。定制的基于PCR的检测方法，旨在检测游离DNA中的结构变异，即使在细胞数量不足以进行细胞学分析的CSF样本中也可能适用。数字PCR和定量RT-PCR方法也可以从ALL患者的CSF中高灵敏度地检测到可定量的microRNA和mRNA。尽管前景广阔，但这些研究仍处于早期开发阶段，需要临床验证和整合。在CNS疾病负荷和CNS复发风险能够被准确测量之前，普遍的CNS导向治疗至关重要。
CNS导向治疗指的是用于预防和/或根除CNS内ALL细胞的所有治疗干预措施，包括全身性和鞘内治疗。当代化疗方案依赖于联合使用具有协同或相加抗白血病效应的药物，同时最大限度地减少重叠毒性。一些药物（如长春花碱类和蒽环类药物）难以穿透CNS；而抗代谢药物如甲氨蝶呤和阿糖胞苷等其他药物在达到高血浆浓度时能更可靠地穿透CNS。皮质类固醇（如地塞米松和氢化可的松在）不同程度上具有CNS抗白血病活性，而门冬酰胺酶通过全身性门冬酰胺耗竭来调节CNS疾病，有效降低CSF门冬酰胺水平，尽管其本身不能直接穿透CNS。一些化疗药物（如甲氨蝶呤和阿糖胞苷）可安全地用于鞘内注射，并可常规注入CSF（联合或不联合类固醇）以直接提高CSF药物水平，见表1。
在CNS内，反复或长期暴露于化疗可能导致神经根炎或神经认知后遗症。伴随放射治疗时，这种风险会增加，可能导致长期认知缺陷，如注意力、处理速度、精细运动功能和执行功能障碍受损。CNS导向治疗也会导致急性神经系统并发症，包括癫痫发作、头痛、视觉障碍和脑血管事件。此外，强化CNS导向治疗会增加危及生命的致命性感染风险。与现代化疗方案相比，现代化疗方案已显著降低了CNS复发率，但许多患者仍经历CNS复发和神经认知后遗症，从而凸显了改进治疗方法的需求。
由于对ALL CNS疾病发病机制的理解不完整，治疗方法的扩展一直受到阻碍，但新兴研究提出了几种值得进一步研究的机制。在鼠源患者来源异种移植（PDX）模型中追踪克隆分布已揭示，CNS中的ALL细胞与骨髓（BM）中的ALL细胞具有相似的基因组组成。这表明并非独特的嗜神经性克隆驱动CNS疾病，而是大多数白血病细胞能够浸润并在CNS中持续存在。利用鼠模型，已阐明ALL细胞多种浸润CNS的方式，确定了进入CNS的不同解剖路径和分子机制。
近期研究探索了ALL如何在CNS中持续存在。对源自CNS的ALL细胞进行的转录组学分析已识别出与细胞/基质粘附、代谢重编程和促生存信号传导相关的独特转录特征。将ALL细胞与从CNS分离的不同类型细胞进行共培养的研究，阐明了细胞粘附在该部位ALL存活和化疗耐药中的关键作用。此外，近期研究揭示了代谢应激和代谢重编程在CNS微环境中ALL存活和治疗耐药中的作用（体外和体内）。
在这篇综述中，作者讨论了关于ALL CNS浸润的最新发现，并强调这些发现如何为未来关于CNS疾病持续存在的研究提供信息。本文重点关注ALL如何在CNS中持续存在的新兴证据，涉及ALL细胞粘附和代谢重编程在该部位存活和治疗耐药中的作用。最后还详细介绍了新的治疗机会，并概述了有潜力增强当前CNS导向治疗并改善伴有CNS疾病的ALL患者预后的靶向治疗方法。
ALL的CNS浸润
ALL的CNS受累最常表现为白血病性脑膜炎（leukemic meningitis），源于白血病细胞浸润脑膜，这是一个包裹大脑和脊髓的三层膜（图1a）。
图1.CNS解剖图及ALL浸润 CNS的模式。a显示与 ALL CNS浸润有关的相关 CNS解剖结构的脑部矢状横截面。b脉络丛(ChP)的横截面，包括具有有孔内皮细胞的毛细血管和包裹 t细胞的室管膜细胞外层。中国药典基质。穿过 ChP小静脉的所有细胞(1)迁移至 ChP基质(2)，并可能穿过室管膜(3)进入 CSF并侵入软脑膜(4)。c颅骨BM、导静脉、颅骨脑膜通道(SMC)、脑膜、蛛网膜小梁和实质的横截面。颅骨 BM内的 ALL细胞(1)穿过 SMC(2)并侵入软脑膜的蛛网膜下腔(3)。d颅骨 BM的横截面，重塑BM，通道与蛛网膜下腔、脑膜、蛛网膜小梁和实质连续。颅骨 BM内的 ALL细胞(1)诱导破骨细胞异常活化，重塑颅骨 BM并形成与蛛网膜下腔连续的通道，允许 ALL细胞(2)侵入软脑膜的蛛网膜下腔(3)。
在白血病性脑膜炎中，ALL细胞积聚在蛛网膜和软脑膜之间的蛛网膜下腔，这两者统称为软脑膜。蛛网膜下腔充满CSF，在生理条件下是一种营养贫乏的介质，它缓冲CNS并包被ALL细胞。在CNS疾病晚期，ALL也可因软脑膜降解而出现在脑实质中。人们普遍认为，ALL可通过迁移穿过某些CNS屏障（即脉管系统与CNS之间的界面，调节淋巴细胞进入）来浸润软脑膜。尽管如此，在ALL中尚未记录到任何单一CNS屏障的穿越，尽管关于穿过脉络丛血-CSF屏障迁移的临床前证据正在积累（图1b）。ALL通过无血管途径从颅骨BM运输进入CNS的路径已被发现，包括颅骨脑膜通道和ALL诱导的颅骨BM重塑。
从脉管系统浸润
血-CSF屏障在生理条件下可调节CNS免疫监视，脉络丛上皮表达粘附分子，如趋化因子配体CCL19、CCL21和CXCL12，这些分子许可免疫细胞进入，提示这是ALL运输的一个可行途径（图1b）。在生理条件下，从CNS分离的T细胞表达CCR7和CXCR4，分别是CCL19/CCL21和CXCL12的受体，表明ALL细胞可能劫持这些信号轴以获得CNS进入。CCR7和CXCR4已被证实可体外参与ALL细胞穿过CNS屏障的迁移。在体内，T-ALL可利用这两种受体进行CNS浸润，而B-ALL仅涉及CXCR4。尽管尚未在ALL中观察到直接穿过血脑屏障的迁移，但已在体外证明了CCL19依赖性穿过人脑微血管内皮细胞单层的迁移，并且在体内，浸润的T-ALL细胞与脑小静脉表达CCL19的内皮细胞紧密相关。Rajakumar等人也在体内证明了CXCR4在介导B-ALL细胞CNS浸润中的作用，但这与Williams等人的早期发现相矛盾，差异可能归因于研究设计。
促炎细胞因子（如TNF-α）的表达可诱导CNS屏障上趋化因子配体的表达，可促进ALL浸润，正如在神经炎症性疾病中观察到的那样。有趣的是，在一组ALL患者中发现，CSF TNF-α浓度升高先于CNS复发，表明促炎介质的积累可能促进白血病浸润。TNF-α在ALL中升高，且在T-ALL患者血清中高于B-ALL患者。这些发现表明，增强的炎症信号可能促进CNS浸润，并导致T-ALL中CNS疾病发生率增加。
从颅骨骨髓浸润
新兴证据表明，ALL可从颅骨BM直接侵入CNS。在ALL鼠模型中，移植的白血病细胞可在明显的CNS疾病之前，早期就在颅骨BM中定植。在ALL于颅骨BM中建立后，B-ALL和T-ALL细胞均可诱导广泛的BM重塑，导致形成与蛛网膜下腔相连的通道，从而实现软脑膜侵袭（图1d）。Rajakumar等人的研究阐明了B-ALL细胞通过细胞因子核因子-κB受体活化因子配体（RANKL）异常激活破骨细胞，从而介导颅骨BM重塑并实现CNS侵袭的机制。除了颅骨BM重塑的发现外，近期证据表明B-ALL细胞可劫持与脑膜B细胞生理性维持有关的颅骨-脑膜通道；颅骨-脑膜通道促进颅骨BM与CSF之间的双向通路，并被α6整合素配体层粘连蛋白包裹，从而在体内实现B-ALL细胞的软脑膜侵袭（图1c）。T-ALL细胞在颅骨BM植入后是否也劫持颅骨-脑膜通道尚待探索。这些发现表明，颅骨BM可能作为ALL的一个桥接部位，通过颅骨脑膜通道和/或颅骨BM重塑实现无血管性CNS侵袭。需要进一步研究以确定颅骨BM浸润和脉管系统浸润对总CNS疾病负荷的相对贡献。
靶向ALL CNS浸润机制的局限性
近期进展揭示了T-ALL和B-ALL表型之间共通的CNS浸润方法。遗憾的是，目前对CNS浸润的理解无法解释T-ALL相比B-ALL CNS疾病发生率更高的现象，从而突显了在机制理解和治疗靶向方面存在显著差距。然而，这些进展也揭示了ALL CNS浸润背后显著的机制异质性，使得制定有效的预防CNS进入的治疗策略变得复杂。CNS疾病现有的临床挑战也可能使靶向ALL CNS浸润的治疗策略的转化变得复杂。大多数靶向ALL CNS浸润的临床前研究是在白血病细胞注射后、CNS疾病建立之前启动治疗的，因此，其与有明显CNS受累患者的相关性尚不清楚。在没有明显CNS疾病的患者中，靶向ALL CNS浸润以预防CNS复发需要CNS白血病的生物标志物，从而突显了识别ALL CNS疾病生物标志物的重要性。基于对这些挑战的认识，可将当代研究引向ALL细胞的CNS持续存在，以揭示治疗机会并确定能够从该部位根除ALL的靶向治疗药物。
ALL在CNS中的持续存在
ALL细胞在CNS中的粘附
从软脑膜分离的免疫细胞表达细胞粘附分子如CXCR4、NCAM1和ITGAE，并在生理条件下与软脑膜成纤维细胞紧密相关。在Akers等人一项开创性研究中，观察到B-ALL细胞在共培养中粘附于从脉络丛、软脑膜和实质分离的细胞。T-ALL和B-ALL细胞与软脑膜细胞的粘附似乎对于在体外CSF中培养时维持ALL细胞活力至关重要，表明粘附是ALL细胞适应软脑膜微环境所必需的。近期研究表明，CSF中存在的可溶性促生存因子（如神经生长因子）可以调节B-ALL的细胞存活，并可能在CNS疾病发病机制中发挥作用，值得进一步研究。VLA-4和LFA-1似乎是介导T-ALL和B-ALL细胞与软脑膜和脉络丛上皮细胞粘附的关键整合素。其他整合素相互作用，包括α6整合素/层粘连蛋白（B-ALL）和CD56（NCAM）（T-ALL和B-ALL），尽管与CNS疾病和治疗耐药相关，但尚未在ALL的CNS特异性共培养模型中探索。
在共培养的情况下，B-ALL细胞表达的VLA-4（ITGA4）和LFA-1（ITGAL）以及脉络丛上皮细胞表达的各自配体VCAM-1和ICAM-1均增加。趋化因子激活后的由内向外信号传导已知可调节整合素活化和表达，并可能增强ALL细胞在CNS中的粘附（图2a）。CXCR4和CXCR3的配体（CXCL12和CXCL10）分别在CSF中高度浓缩，CXCR3和CXCR4可体外通过VLA-4/VCAM-1分别参与T-ALL和B-ALL细胞的粘附，表明这些趋化因子也可能调节软脑膜微环境中ALL细胞的整合素活性和粘附（图2a）。
图2.促进 CNS中 ALL细胞粘附介导的耐药性的信号通路。两个箭头的使用表示通过多步骤过程连接的通路组件。蓝框蛋白代表蛋白激酶、浅紫色转录因子、绿色促凋亡蛋白和粉色抗凋亡蛋白。颜色匹配的向上或向下箭头分别代表增加或减少的通路。a软脑膜微环境中的趋化因子配体，包括 CXCL10和 CXCL12可以分别结合并激活 CXCR3和CXCR4。CXCR3/CXCR4活化通过 ERK和 PI3K诱导信号转导，可能分别促进介导存活和细胞粘附的基因表达。趋化因子活化也可能通过由内向外的信号促进整合素活化。b VLA-4和 LFA-1与软脑膜细胞呈递的配体 VCAM-1和 ICAM-1结合可能通过 PI3K和 ERK诱导信号转导。c整合素激活下游的信号转导启动了一个促生存信号联盟，抑制%__%ALL细胞凋亡。CXCL10，C-X-C基序趋化因子配体10；CXCL12，C-X-C基序趋化因子配体12；CXCR4，C-X-C基序趋化因子受体4；CXCR3，C-X-C基序趋化因子受体3；ERK，细胞外信号调节激酶；PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶；p90RSK，p90核糖体 S6激酶；CREB，cAMP反应元件结合蛋白；Bcl2，B细胞白血病/淋巴瘤2；BCL2L1，Bcl2样1；ITGA4，整合素亚基α4；ITGAL，整合素亚基αL；ITGA6，整合素亚基α6；MDM2，鼠双微体2；p53，肿瘤蛋白p53；PUMA，p53上调凋亡调节剂；NOXA，佛波醇-12-肉豆蔻酸-13-醋酸盐诱导蛋白1；BIM，BCL-2相互作用细胞死亡介质；VLA-4，极晚期抗原4；LFA-1，淋巴细胞功能相关抗原1；VCAM-1，血管细胞粘附分子1；ICAM-1，细胞间粘附分子1；AKT，Ak转化链；Bax，Bcl2相关X；Bad，Bcl2相关细胞死亡激动剂；Bak，Bcl2拮抗剂/杀手1；Cyto-c，细胞色素c；Casp-9，caspase-9；Casp-3，caspase-3；Bcl-xL，超大 B细胞淋巴瘤；Casp-8，caspase-8；BID，BH3相互作用结构域死亡激动剂；tBid，截短BID。
促炎信号也驱动多类细胞粘附分子的上调，包括趋化因子和整合素。在脉络丛上皮细胞和B-ALL细胞共培养的上清液中，促炎细胞因子IL-8、IL-6和CCL2增加。此外，体内CNS浸润的T-ALL细胞表现出编码促炎细胞因子IFN、TNF和IL-27的基因表达增加。这些观察结果表明，趋化因子和促炎信号可能是ALL细胞在CNS微环境中粘附的基础。
ALL细胞粘附与CNS治疗耐药
细胞粘附介导的耐药（CAM-DR）在ALL CNS化疗耐药中的作用正日益得到认识。VLA-4和LFA-1均通过在体外与BM基质细胞共培养，参与T-ALL和B-ALL的CAM-DR，其中VLA-4也在体内参与B-ALL的CAM-DR。近期Jonart等人揭示，通过分离并随后进行单层培养，与软脑膜细胞共培养的T-ALL和B-ALL细胞可在体外重新对化疗敏感。这项研究及其他近期工作表明，CAM-DR通过整合素如VLA-4和LFA-1在ALL CNS化疗耐药中发挥重要作用。
整合素激活下游的PI3K/AKT信号可通过改变促生存信号程序来介导化疗耐药（图2b）。近期研究ALL在CNS特异性共培养中的工作阐明了一种促生存表型，该表型可能由PI3K/AKT介导，并可能是T-ALL和B-ALL细胞在CNS中治疗耐药的基础（图2c）。AKT可以抑制caspase 8并限制BID激活以抵抗外源性凋亡，这是在CNS特异性共培养中B-ALL细胞所具备的特性。在线粒体凋亡检查点，细胞色素C的释放可被AKT抑制，而BCL2（BCL2）和BCL-XL（BCL2L1）表达的升高加强了这一过程，这在CNS特异性共培养的T-ALL和B-ALL细胞中也有观察到。即使在细胞色素C释放后，AKT激活也可通过抑制caspase 9来挽救细胞免于凋亡。通过增强BCL2和BCL-XL信号及下调BIM信号而导致的凋亡控制失调，与皮质类固醇耐药有关，并可能削弱ALL在CNS中对地塞米松的反应性。
MDM2（同样在AKT下游）的过表达，与来自患者CNS的T-ALL细胞中TP53表达降低同时发生，这是ALL治疗耐药的一个标志。癌细胞中p53的失调通过下调促凋亡介质BIM（BCL2L11）、PUMA（BBC3）和NOXA（PMAIP1）来促进生存。细胞周期停滞也由p53水平降低所促进，这在体外（CNS特异性共培养）的T-ALL和B-ALL细胞以及体内（CNS来源）的B-ALL细胞中均有观察到，这一特征与抗叶酸类药物（如甲氨蝶呤）的耐药相关。这些发现表明，ALL细胞在CNS微环境中的粘附通过增强促生存信号和失调控p53通路来促进治疗耐药。
ALL在CNS中的代谢重编程
软脑膜充满CSF，缺乏脂肪酸（FAs）、脂质、氨基酸和氧气，以及正常支持细胞增殖所需的其他几种分子。这些条件诱导代谢应激，因此肿瘤可塑性已被确定为其他癌症转移至软脑膜的一个关键特征。CNS中的B-ALL细胞呈现出与其它部位细胞不同的独特转录组学和代谢组学特征，表明肿瘤可塑性使ALL细胞能够在CNS中进行代谢重编程并持续存在。近期研究将缺氧和脂质剥夺确定为导致CNS中ALL细胞葡萄糖和脂质代谢改变的关键微环境因素。
葡萄糖代谢。缺氧微环境导致缺氧诱导因子（HIFs）的激活，这些转录因子可以通过增强糖酵解和减轻氧化应激来维持癌细胞存活（图3）。通过体内CNS来源的B-ALL细胞中HIF-1α靶基因（包括VEGFA、HK2和PDK1）的上调和糖酵解代谢物水平的增加，推断ALL在CNS中发生了缺氧适应。CNS来源的B-ALL细胞增强的糖酵解与线粒体氧化呼吸减少相耦合，这通过体内相关基因集的下调和离体耗氧率的降低得以证明。在几种转移至软脑膜的实体瘤类型中，也观察到糖酵解增强，与CSF乳酸升高相关，提示ALL也可能在CSF中分泌可测量的乳酸（图3）。这些观察结果表明，缺氧的软脑膜微环境促进HIF介导的转录程序，增强CNS内ALL细胞的糖酵解。
图3.CNS微环境内 ALL细胞中的代谢途径活跃。两个箭头的使用表示通过多步骤过程连接的通路组件。缺氧诱导因子(HIFs)和固醇调节元件结合蛋白(SREBPs)在 mTORC1和 ERK(Pink)下游转录调节。缺氧抑制PHDs，导致缺氧诱导因子1-α(HIF-1α)和缺氧诱导因子2-α(HIF-2α)激活，刺激缺氧反应基因的表达，调节谷氨酰胺、葡萄糖、乳酸和醋酸盐代谢(Green)。SREBP刺激脂肪酸(FA)和脂质合成基因的表达，调节从头合成 FA和胆固醇合成(Brown)。mTORC1，雷帕霉素复合物1的机制靶标；ERK，细胞外信号调节激酶；PHD，脯氨酰羟化酶；PDK1，丙酮酸脱氢酶激酶1；HK2，己糖激酶2；LDHA，乳酸脱氢酶A；ACSS2，酰基辅酶 A合成酶短链家族成员2；SLC16A3，溶质载体家族16成员3；SLC1A5，溶质载体家族1成员5；SLC1A5_var，溶质载体家族1成员5变体；GLS，谷氨酰胺酶；GLUD1，谷氨酸脱氢酶；α-KG，α-酮戊二酸；ACLY，ATP柠檬酸裂解酶；G3P，3-磷酸甘油醛；SCD，硬脂酰辅酶 A去饱和酶；HMGCR，3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A还原酶；丙二酰辅酶A；MUFA，单不饱和脂肪酸；PUFA，多不饱和脂肪酸；HMG-CoA，3-羟基-3甲基戊二酰辅酶A；Ac，醋酸盐；乙酰辅酶A，乙酰辅酶 A
脂质代谢。在包括胶质母细胞瘤在内的多种肿瘤类型中，脂质剥夺的微环境导致固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）的激活，这些蛋白促进从头FA和胆固醇合成（脂质合成），通过支持膜生物合成和减轻氧化应激来增强癌细胞存活。
转录组学分析显示，CNS中的B-ALL细胞上调与从头FA和胆固醇合成相对应的基因集，包括SREBP1（SREBF1）和SREBP2（SREBF2），以及SREBP调控的基因SCD和HMGCR。硬脂酰辅酶A去饱和酶（SCD）是从头FA合成中的关键酶，当在B-ALL细胞中过表达时，可在体外增强从头FA合成，并在体内加重CNS疾病。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶（HMGCR）是胆固醇合成的限速酶，已被证实在体外脂质剥夺条件下参与ALL细胞的存活。尽管CNS来源的B-ALL细胞中胆固醇和胆固醇前体甲羟戊酸的细胞内水平升高，但HMGCR和胆固醇代谢在此背景下的作用尚未在体内探索。有趣的是，在B-ALL鼠模型中，CSF胆固醇降低与活动性CNS疾病相关，表明CSF胆固醇水平可能与CNS疾病相关。在缺氧条件下增强的FA和胆固醇合成导致透明细胞肾细胞癌细胞中脂滴的积累，然而，体内CNS来源的B-ALL细胞比BM来源的细胞具有更少的脂滴。这一发现可能反映了CNS中用于脂质合成的营养可用性低于BM。这也可能表明CNS中的ALL细胞在某些条件下转向氧化性脂质代谢，这可能解释了Kato等人和Vanner等人关于CNS来源的ALL细胞氧化呼吸的相互矛盾的发现，值得进一步研究。
微环境来源的脂质合成碳源。其他以代谢应激为特征的肿瘤微环境可诱导癌细胞的代谢重编程，驱动谷氨酰胺和/或醋酸盐代谢，以获取乙酰辅酶A用于从头脂质合成。这是由于HIF介导的丙酮酸脱氢酶激酶1（PDK1）的抑制，该酶阻止葡萄糖来源的乙酰辅酶A生成；乙酰辅酶A是从头FA和胆固醇合成中必不可少的底物。CNS中ALL细胞的代谢程序由HIF和SREBP激活引导，也可能促进谷氨酰胺和/或醋酸盐代谢，以支持脂质合成，正如在其他癌症中观察到的那样。
在CSF中，谷氨酰胺的浓度与血浆相当，而醋酸盐在生理条件下含量稀少。在几种实体瘤类型中，HIF-2α的激活可导致质膜SLC1A5和线粒体膜变体SLC1A5_var表达增加，分别增加细胞和线粒体谷氨酰胺的输入（图3）。此外，由HIF-2α诱导的c-Myc转录活性，可增加线粒体谷氨酰胺催化酶GLS和GLUD1的表达，增强乙酰辅酶A的生成。
在多种实体瘤中，醋酸盐可可通过组蛋白去乙酰化或由丙酮酸从头生成，并由酰基辅酶A合成酶短链家族成员2（ACSS2）转化为乙酰辅酶A（图3）。ACSS2的激活还可促进表观基因组重塑，增强FA合成酶的表达，从而促进脂质合成。醋酸盐可通过膜转运蛋白SLC16A1分泌到细胞外，在肺腺癌软脑膜转移患者的CSF中可检测到，表明ALL细胞也可能将醋酸盐分泌到CSF中。
同样可以设想，软脑膜细胞可能为CNS中的ALL提供代谢支持，因为骨髓间充质细胞可以通过提供醋酸盐、半胱氨酸和门冬酰胺来支持白血病存活，代表了CNS疾病研究中的一个重大空白。这些观察结果表明，ALL细胞中的谷氨酰胺和/或醋酸盐代谢重编程，可能得到软脑膜细胞代谢支持的加强，从而维持CNS微环境中的脂质合成。
CNS微环境中的代谢重编程：对ALL治疗耐药的影响。在Kang等人近期的一项研究中，发现将ALL细胞在CSF中培养会诱导细胞周期停滞和整合应激反应（通过ATF4），损害对甲氨蝶呤的敏感性。ATF4的激活也通过诱导门冬酰胺合成与L-门冬酰胺酶耐药有关，并可能导致ALL在CNS中的治疗耐药。这些发现表明，ALL细胞在CNS中进行的其他代谢适应可能有助于获得治疗耐药特性，正如在其他癌症中观察到的那样。
ALL细胞在CNS中代谢程序的改变（包括增强的HIF信号和从头脂质合成）在多种肿瘤类型中参与治疗耐药。在乳腺癌和结肠癌细胞中，HIF-1α的激活增加多种药物外排泵（包括P-gp、BCRP和MRP1）的表达，损害细胞内药物的积累。在急性髓系白血病中，HIF-1α响应基因VEGFA通过增强凋亡抑制蛋白Survivin，参与对阿糖胞苷的耐药。缺氧响应的AP-1信号可体外参与ALL在CNS中的迁移，通过上调凋亡抑制因子XIAP，在乳腺癌和肝癌细胞中促进治疗耐药。在几种实体瘤类型中，增强的从头FA合成增加细胞内饱和磷脂的比例，损害细胞膜的流动性及随后的药物渗透。此外，增强的从头胆固醇合成可促进膜结合脂筏的生成，这些脂筏调控细胞内信号级联反应，涉及AKT、Bcl-xL和caspase 3，在乳腺癌细胞的治疗耐药中发挥作用。这些观察结果表明，代谢重编程可能显著促进ALL细胞在CNS内的治疗耐药，正如在其他癌症中观察到的那样，并且代表了CNS疾病研究和ALL新型治疗发现中的一个重大空白。
针对ALL CNS的靶向治疗
靶向治疗药物的开发需要对疾病有全面的分子理解。随着ALL CNS治疗脆弱性的揭示，可以开发有效的靶向疗法以清除该部位的ALL。诚然，CNS有效地排除了几乎所有治疗药物的进入，包括许多小分子抑制剂和单克隆抗体。虽然新型靶向疗法已经改变了ALL的治疗格局，但它们管理CNS内疾病的能力仍不确定。贝林妥欧单抗是一种T细胞衔接双特异性抗体，已显著改善了B-ALL的生存率，但其中枢神经系统穿透性有限，依赖于鞘内化疗来减少CNS复发。CD19/CD22靶向的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法最近已进入B-ALL的临床使用，但针对T-ALL的有效CAR尚未开发出来。某些CAR T细胞构建体具有可测量的CSF穿透性，但它们对CNS控制的贡献尚未得到证实。这些研究强调了CNS疾病控制是一个关键的未满足需求，加强了改进CNS导向治疗策略的紧迫性。
靶向小分子治疗方法已被用于利用ALL细胞中的多种分子特征；同样的方法也可应用于CNS中的ALL。小分子疗法可以通过降低其大小、极性及对外排转运蛋白的亲和力来优化CNS穿透性，并可能增强当前CNS导向治疗的疗效。在胶质母细胞瘤中，CNS穿透性小分子抑制剂的开发已被优先考虑；在推进针对ALL CNS疾病的候选疗法时，同样需要强调CNS药代动力学。下文概述了有前景的靶向小分子疗法，并在表1中进行了总结，并考虑了这些特征。
细胞粘附与治疗耐药：治疗机会
白血病细胞与CNS微环境之间的相互作用是治疗耐药的介质；因此细胞粘附分子已成为有吸引力的治疗靶点。这些方法旨在破坏不同的细胞粘附模式，但它们对ALL CNS疾病的治疗效果汇聚于同一原则：将ALL细胞从软脑膜清除并使其重新对化疗敏感。CXCR4拮抗剂mavorixafor（AMD070）和plerixafor（AMD3100）分别能在体内减少B-ALL和T-ALL的CNS负荷。CXCR3抑制剂AMG-487在鼠模型中能提高B-ALL CNS的生存率并减轻临床症状。
靶向整合素的靶向疗法也显示出临床前前景。小分子抑制剂Me6TREN通过调节VLA-4配体VCAM-1的表达来减少白血病粘附，从而在体内增强阿糖胞苷清除CNS中B-ALL的疗效。PI3Kδ抑制剂GS-649443，尽管其CNS穿透性差，但在体内能降低α6整合素的表达及随后的B-ALL细胞CNS浸润。
代谢重编程与治疗耐药：治疗机会
代谢重编程在ALL CNS治疗耐药中的作用尚处于起步阶段，在此背景下探索的治疗药物很少。CNS中ALL细胞代谢适应缺氧的核心驱动因素可能包括HIF-1α和HIF-2α。Abemaciclib是一种具有可测量CNS穿透性的小分子CDK4/6抑制剂，能在体内抑制PI3K/mTOR及随后的HIF-1α表达。鉴于HIF-2α也受PI3K/mTOR信号调控，abemaciclib可能也对HIF-2α具有活性。Belzutifan是一种HIF-2α的变构抑制剂，已被FDA批准用于CNS血管母细胞瘤，可能对治疗该部位的ALL有效。在HIF信号下游，VEGFa可被单克隆抗体贝伐珠单抗拮抗，尽管其CNS穿透性差，但在B-ALL的PDX模型中可减少CNS白血病负荷。此外，c-FOS/AP-1抑制剂T-5224（其CNS药代动力学未知）在新型体外大脑类器官模型中减弱了B-ALL细胞的迁移；然而其在体内清除CNS ALL细胞的能力尚待探索。
CNS内ALL细胞de novo FA和胆固醇合成的驱动因素也可能代表有吸引力的治疗靶点。工具化合物fatostatin抑制SREBP，并在治疗胶质母细胞瘤和急性髓系白血病中显示出临床前疗效。在SREBPs下游，SCD抑制剂SW203688的CNS药代动力学未知，但在体内能有效降低B-ALL的CNS白血病负荷。辛伐他汀也可穿透CNS，并已被用于靶向HMGCR，在体外降低B-ALL活力；然而其在体内缺乏疗效，需要替代治疗方法。
靶向标志性信号效应器PI3K和MEK
ALL亚型以一系列基因组改变为标志，这些改变经常导致通过PI3K/AKT/mTOR和Ras/Raf/MEK/ERK的异常信号转导。许多增强ALL在CNS中存活和治疗耐药的途径都由这些相同的核心信号效应器调节。
靶向PI3K和MEK均在体内证明了对ALL CNS疾病的临床前疗效。PI3Kδ抑制剂GS-649443和泛PI3K抑制剂copanlisib，尽管其CNS药代动力学不利，但在体内能降低CNS白血病负荷，并显示出与阿糖胞苷的协同作用。Copanlisib目前正在一项针对原发性中枢神经系统淋巴瘤治疗的IB/II期研究（NCT03581942）中进行评估，显示出有前景的初步疗效。此外，MEK1/2抑制剂selumetinib，尽管CNS穿透性差，但在ALL的PDX模型中也能有效降低CNS白血病负荷。一项I/II期研究（NCT01089101）也正在进行中，使用selumetinib治疗复发或难治性低级别胶质瘤，显示出有前景的初步结果。抑制PI3K和MEK已在胶质母细胞瘤中显示出治疗潜力，推动了优化CNS穿透性疗法的开发，如paxalisib和mirdametinib，在鼠模型中具有优异的脑/血浆比率。II期研究（NCT03522298）显示，paxalisib改善了新诊断胶质母细胞瘤的预后。Mirdametinib目前正在一项I/II期研究（NCT04923126）中进行评估，对低级别胶质瘤患者显示出早期前景。这些研究将PI3K和MEK框定为治疗ALL CNS疾病具有临床潜力的关键治疗靶点。
结论
最近的突破揭示了使 ALL 细胞适应 CNS 的机制，揭示了有希望的治疗机会。ALL 细胞浸润 CNS 的不同机制，以及正在进行的临床挑战，使针对该方面疾病的有效治疗策略的开发变得复杂。一旦 ALL 侵入CNS，软脑膜微环境可调节 ALL 细胞生物学，并可能通过细胞粘附和代谢重编程促进治疗抵抗，代表了有前景的治疗脆弱性。考虑到 CNS 的免疫和药理学特权，这些发现将 CNS 作为 ALL 的关键治疗避难所，阻碍白血病细胞的有效清除并驱动复发。由于软脑膜微环境的不同要素越来越多地与 ALL 在 CNS 中的存活和治疗耐药性相关，因此需要更复杂的具有更高保真度的体外模型来确定有效的治疗机会。不幸的是，现有模型仍无法解释 T-ALL 不成比例的 CNS 受累，缺乏关于 CNS 中 T-ALL 粘附和代谢重编程的研究暴露了治疗开发的关键差距。CNS 中驱动 ALL 粘附和代谢重编程的相互关联的信号网络可能预先阻止对单药方法的耐药性，敦促全面的疾病表征以确定有效的多药治疗策略。考虑到 CNS 渗透和药物保留对该部位 ALL 有效治疗的重要性，应优先考虑具有良好 CNS 药代动力学特征的候选治疗。确定有效的靶向治疗方法有可能改变 CNS导向治疗在 ALL 治疗中的应用，改善患者结局并减轻治疗相关的阻碍。
参考文献
Leukemia . 2026 Jul 17. doi: 10.1038/s41375-026-03060-8.
