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维奈克拉（Ven）联合去甲基化药物（HMA）是老年或不适合强化疗的新诊断AML（ND-AML）的标准一线方案。尽管VIALE-A试验显示有效，但42%的患者最终会进展或复发，且长期随访中位总生存期（OS）仅14.7个月。既往小样本研究显示，一线Ven+HMA失败后中位OS仅2.4个月，挽救治疗疗效欠佳。

学者通过大规模真实世界队列（356例），系统评估了Ven+HMA失败后的分子演化特征和挽救治疗结局。

研究方法

回顾性研究，纳入2018–2025年在梅奥诊所（三个中心）接受一线Ven+HMA后复发或难治的ND-AML患者356例。

失败定义为：未达CR/CRi（难治）或CR/CRi后丧失（复发），排除移植后复发。

其中137例有配对（基线+失败时）二代测序（NGS）数据。

生存分析从复发/难治确诊之日起算。

研究结果

患者基线特征（失败时）

常见突变（基线）：TP53（29%）、ASXL1（19%）、RUNX1（17%）、TET2（17%）、SRSF2（15%）、KRAS/NRAS（13%）、DNMT3A（9%）。

难治 vs. 复发患者差异：

• 难治者更年轻（74 vs. 77岁），复杂/单倍体核型更多（47% vs. 31%），TP53突变更富集（34% vs. 22%）。

• 复发者更常见TET2、ASXL1、DNMT3A、SRSF2、STAG2突变。

配对NGS揭示的克隆演化（137例）

核心发现：耐药/复发时以原始克隆突变的持续存在为主（尤其TP53、IDH1/2），而非新发获得性突变；ASXL1和SRSF2最易被清除，提示其可能为年龄相关克隆造血突变而非白血病驱动突变。

挽救治疗方案与疗效

仅48%（170/356）患者接受了活性挽救治疗，52%仅接受最佳支持治疗（BSC）。

各活性方案间CR/CRi率和OS无显著差异（除“其他”组劣于IDH抑制剂组）。

总生存期及其独立预后因素

中位随访4个月，90%（320/356）患者已死亡。

从失败之日起，中位OS仅为4个月；1年、2年、3年OS分别为19%、8%、5%。

从启动Ven+HMA治疗算起，中位OS为8.1个月。

多因素分析显示独立不良预后因素：

• 外周血原始细胞≥20%（HR=1.6）

• 复杂/单倍体核型（HR=1.8）

• IDH1野生型（HR=2.3，保护因素为IDH1突变）

独立良好预后因素：异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）（HR=0.27，p<0.001）

移植患者的生存获益

仅13例（3.7%） 患者接受了allo-HSCT（中位年龄65岁）。

从失败之日起，移植组中位OS为15个月，1年OS 83%，3年OS 33%。

即使以移植日为起点重新计算（校正时间偏倚），移植组中位OS仍显著优于非移植组（11.0 vs. 4.0个月，p=0.003）。

分子标志物对挽救治疗后生存的影响（多因素）

IDH2突变：独立预测更优生存（HR=0.3，p=0.008）

复杂/单倍体核型：独立预测更差生存（HR=2.0，p=0.002）

在接受挽救治疗的患者中，DNMT3A突变亦与较好OS相关（HR=0.2）

总结

一线Ven+HMA失败后预后极差，中位OS仅4个月，且仅约半数患者能接受挽救治疗。

耐药机制以原始克隆持续存在为主（尤其TP53、IDH1/2），而非新发突变。

目前尚无任何一种挽救方案显示出明确优越性，疗效均有限。

异基因移植是唯一与长期生存明确相关的策略，但仅极少数患者能接受。

亟需开发新型联合方案（如三联疗法）并探索耐药后的个体化治疗策略。

参考文献

Blood Cancer J . 2026 Aug 17;16(1):138. doi: 10.1038/s41408-026-01612-w.

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